sumitomo

Soliris


PRÍLOHA I


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

  1. NÁZOV LIEKU


    Soliris 300 mg infúzny koncentrát


  2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


    Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2/4κ vyprodukovaná v bunkovej línii NS0 rekombinantnou DNA technológiou.


    Jedna 30 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml). Po nariedení je výsledná koncentrácia roztoku na infúziu 5 mg/ml. Pomocnélátkysoznámymúčinkom: Sodík (5 mmol na injekčnú liekovku)

    Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


  3. LIEKOVÁ FORMA


    Infúzny koncentrát.


    Číry, bezfarebný roztok, pH 7,0.


  4. KLINICKÉ ÚDAJE


    1. Terapeutické indikácie


      Soliris je indikovaný u dospelých a detí na liečbu pacientov:

      • s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou (PNH).

        Dôkaz o klinickom prínose je preukázaný u pacientov s hemolýzou, s klinickým symptómom (symptómami) naznačujúcim (naznačujúcimi) vysokú aktivitu ochorenia, bez ohľadu na anamnézu transfúzie (pozri časť 5.1).

      • s atypickým hemolyticko-uremickým syndrómom (aHUS) (pozri časť 5.1).


    2. Dávkovanie a spôsob podávania


      Soliris musí podávať zdravotnícky pracovník pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s hematologickými a/alebo renálnymi poruchami.


      Dávkovanie


      Dospelípacienti:


      Priparoxyzmálnejnočnejhemoglobinúrii(PNH):

      Dávkovací režim pri PNH pre dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) sa skladá zo 4-týždňovej úvodnej fázy nasledovanej udržiavacou fázou:

      • Úvodná fáza: 600 mg Solirisu podávaných vo forme 25 – 45 minútovej intravenóznej infúzie raz týždenne počas prvých 4 týždňov.

      • Udržiavacia fáza: 900 mg Solirisu podávaných vo forme 25 – 45 minútovej intravenóznej infúzie počas piateho týždňa, potom nasleduje 900 mg Solirisu podávaných vo forme

        25 - 45 minútovej intravenóznej infúzie každých 14 ± 2 dní (pozri časť 5.1).

        Priatypickomhemolyticko-uremickomsyndróme(aHUS):

        Dávkovací režim pri aHUS pre dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) sa skladá zo 4-týždňovej úvodnej fázy nasledovanej udržiavacou fázou:

        • Úvodná fáza: 900 mg Solirisu podávaných vo forme 25 – 45 minútovej intravenóznej infúzie každý týždeň počas prvých 4 týždňov

        • Udržiavacia fáza: 1 200 mg Solirisu podávaných vo forme 25 – 45 minútovej intravenóznej infúzie počas piateho týždňa, potom nasleduje 1 200 mg Solirisu podávaných vo forme

      25 - 45 minútovej intravenóznej infúzie každých 14 ± 2 dní (pozri časť 5.1).


      Pediatrickápopulácia:

      Pediatrická populácia s PNH a aHUS s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg sa liečia podľa odporúčaného dávkovania pre dospelých.


      U pediatrickej populácie s PNH a aHUS s telesnou hmotnosťou pod 40 kg sa dávkovací režim Solirisu skladá z:

      Telesná hmotnosť pacienta

      Počiatočná fáza

      Udržiavacia fáza

      30 až < 40 kg

      600 mg týždenne x 2

      900 mg v 3. týždni; potom 900 mg každé 2 týždne

      20 až < 30 kg

      600 mg týždenne x 2

      600 mg v 3. týždni; potom 600 mg každé 2 týždne

      10 až < 20 kg

      600 mg týždenne x 1

      300 mg v 2. týždni; potom 300 mg každé 2 týždne

      5 až < 10 kg

      300 mg týždenne x 1

      300 mg v 2. týždni; potom 300 mg každé 3 týždne


      Soliris sa neskúmal u pacientov s PNH, ktorí vážia menej ako 40 kg. Dávkovanie Solirisu u pacientov s PNH s hmotnosťou menej ako 40 kg vychádza z dávkovania používaného pre pacientov s aHUS

      a tých, ktorí vážia menej ako 40 kg.


      V prípade súbežnej PE/PI (plazmaferéza alebo výmena plazmy, alebo infúzia čerstvej zmrazenej plazmy) sa u dospelých a pediatrických pacientov s aHUS vyžaduje doplnková dávka Solirisu:


      Typ plazmatickej intervencie

      Posledná dávka Solirisu

      Doplnková dávka Solirisu pri každej plazmatickej intervencii

      Načasovanie doplnkovej dávky Solirisu

      Plazmaferéza alebo výmena plazmy

      300 mg

      300 mg pri každej plazmaferéze alebo výmene plazmy


      V priebehu 60 minút po každej plazmaferéze alebo výmene plazmy

      ≥ 600 mg

      600 mg pri každej plazmaferéze alebo výmene plazmy

      Infúzia čerstvej zmrazenej plazmy

      ≥ 300 mg

      300 mg na infúziu čerstvej zmrazenej plazmy

      60 minút pred každou infúziou čerstvej zmrazenej plazmy


      Sledovanieliečby

      Pacienti s aHUS sa musia sledovať kvôli prejavom a symptómom trombotickej mikroangiopatie (TMA) (pozri časť 4.4 Laboratórne monitorovanie aHUS).

      Odporúča sa pokračovať v liečbe Solirisom počas celého života pacienta, pokiaľ vysadenie Solirisu nie je klinicky indikované (pozri časť 4.4).


      Staršípacienti

      Soliris sa môže podávať pacientom vo veku 65 rokov a viac. Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe akýchkoľvek osobitných preventívnych opatrení pri liečbe osôb vo vyššom veku – hoci skúsenosti so Solirisom u tejto populácie pacientov sú ešte stále obmedzené.


      Pacientisozhoršenoufunkciouobličiek

      U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1).


      Pacientisozhoršenoufunkcioupečene

      Bezpečnosť a účinnosť Solirisu u pacientov so zhoršenou funkciou pečene nebola stanovená.


      Spôsobpodania

      Nepodávajte vo forme intravenóznej injekcie push alebo bolus. Soliris sa smie podávať len vo forme intravenóznej infúzie, ako je opísané ďalej.


      Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

      Nariedený roztok Solirisu sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie v priebehu 25 – 45 minút

      u dospelých a 1-4 hodín u pediatrických pacientov gravitačným injekčným čerpadlom alebo infúznym čerpadlom. Počas podávania pacientovi nie je potrebné chrániť nariedený roztok Solirisu pred svetlom.

      Pacientov je potrebné sledovať jednu hodinu po podaní infúzie. Pri výskyte nežiaducich udalostí počas podávania Solirisu možno podľa uváženia lekára infúziu spomaliť alebo zastaviť. Ak sa infúzia

      spomalí, celková dĺžka infúzie nesmie prekročiť dve hodiny u dospelých a dospievajúcich (vo veku od 12 do menej ako 18 rokov) a štyri hodiny u detí vo veku menej ako 12 rokov.


    3. Kontraindikácie


      Precitlivenosť na ekulizumab, myšacie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.


      Liečba Solirisom sa nesmie začať (pozri časť 4.4): u pacientov s PNH:

      s nevyliečenou infekciou spôsobenou Neisseria meningitidis. ktorí neboli v súčasnosti zaočkovaní proti Neisseria meningitidis.


      u pacientov s aHUS:

      s nevyliečenou infekciou spôsobenou Neisseria meningitidis.

      ktorí neboli v súčasnosti zaočkovaní proti Neisseria meningitidis ani nedostali profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní.


    4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

      Neočakáva sa, že Soliris ovplyvní aplastický komponent anémie u pacientov s PNH. Meningokokováinfekcia

      Použitie Solirisu v dôsledku mechanizmu jeho účinku zvyšuje náchylnosť pacienta na meningokokovú

      infekciu (Neisseria meninigitidis). U týchto pacientov sa môže vyskytnúť riziko ochorenia zapríčineného zvláštnymi séroskupinami (zvlášť Y, W135 a X), ale môže sa vyskytnúť aj meningokokové ochorenie zapríčinené ktoroukoľvek séroskupinou. Na zníženie rizika infekcie musia byť všetci pacienti zaočkovaní, najmenej 2 týždne pred používaním Solirisu. Pacienti s PNH musia byť zaočkovaní 2 týždne pred začatím liečby Solirisom. Pacienti s aHUS , ktorí sa začnú liečiť Solirisom v čase kratšom ako 2 týždne po meningokokovej vakcinácii, musia byť liečení príslušnými profylaktickými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní. Pacienti sa musia preočkovať podľa súčasných lekárskych smerníc o očkovaní. Odporúčajú sa hlavne tetravalentné vakcíny proti sérotypom A, C, Y a W135, zvlášť konjugované vakcíny.


      Očkovanie však nemusí byť dostatočné na prevenciu meningokokovej infekcie. Je potrebné vziať do úvahy oficiálnu smernicu o správnom používaní antibakteriálnych liekov. Boli hlásené prípady závažnej alebo smrteľnej meningokokovej infekcie u pacientov liečených Solirisom. Všetkých pacientov je potrebné monitorovať od prvých príznakov meningokokovej infekcie, okamžite pri podozrení na infekciu zhodnotiť ich stav a podľa potreby liečiť vhodnými antibiotikami. Pacienti by mali byť informovaní o týchto príznakoch a symptómoch a o opatreniach, aby ihneď vyhľadali

      lekársku pomoc. Lekári musia s pacientmi prediskutovať prínosy a riziká liečby Solirisom a poskytnúť im informačnú brožúru pre pacienta a bezpečnostnú kartu pacienta (pozri písomnú informáciu pre používateľa).


      Inésystémovéinfekcie

      Pri predpisovaní liečby Solirisom pacientom s aktívnymi systémovými infekciami je potrebná obozretnosť vzhľadom na mechanizmus účinku tohto lieku. Pacienti môžu mať zvýšenú náchylnosť na infekcie, zapríčinené predovšetkým opuzdrenými baktériami. Pacientom musia byť poskytnuté informácie z písomnej informácie pre používateľa k zvýšeniu ich povedomia o potenciálnych závažných infekciách a o ich príznakoch a symptómoch.


      Infúznereakcie

      Podávanie Solirisu môže vyvolávať infúzne reakcie alebo imunogenitu, ktorá môže spôsobovať alergické reakcie alebo precitlivenosť (vrátane anafylaxie), hoci sa v štúdiách Solirisu u pacientov s PNH, aHUS alebo iných štúdiách poruchy imunitného systému, v dobe do 48 hodín od podania

      Solirisu, neodlišovali od prípadov liečených placebom. V klinických štúdiách nemali žiadni pacienti s PNH ani aHUS infúznu reakciu, ktorá by si vyžadovala ukončenie podávania Solirisu. U každého pacienta so závažnými infúznymi reakciami sa má podávanie Solirisu prerušiť a má sa podať vhodná medikamentózna terapia.


      Imunogenita

      U pacientov liečených Solirisom sa vo všetkých klinických štúdiách pozorovali ojedinelé protilátkové reakcie. V placebom kontrolovaných štúdiách sa zaznamenali reakcie nízkeho titru protilátok

      s frekvenciou (3,4%) podobnou ako pri liečbe placebom (4,8 %). U 3/100 (3%) pacientov s aHUS liečených Solirisom sa pomocou elektochemiluminiscenčnej analýzy s premosťovacou štruktúrou zistili protilátky na Soliris.

      1/100 (1%) pacientov s aHUS malo nízke hodnoty neutralizujúcich protilátok.

      Nebola pozorovaná žiadna korelácia medzi tvorbou protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi účinkami.


      Imunizácia

      Pred nasadením liečby Solirisom sa odporúča, aby pacienti s PNH a aHUS začali imunizáciu v súlade s aktuálnymi pravidlami imunizácie. Okrem toho sa všetci pacienti musia zaočkovať proti meningokoku najmenej 2 týždne pred liečbou Solirisom. Pacienti , ktorí sa začnú liečiť Solirisom

      v čase kratšom ako 2 týždne po zaočkovaní proti meningokokom, musia dostať liečbu príslušnými profylaktickými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní. Odporúčajú sa tetravalentné konjugované vakcíny, ak sú dostupné (pozri Meningokoková infekcia).


      Pacienti vo veku menej ako 18 rokov musia byť zaočkovaní proti Haemophilus influenzae

      a pneumokokovým infekciám a je potrebné dôsledne dodržať národné odporúčania pre očkovanie pre každú vekovú skupinu.


      Antikoagulačnáterapia

      Liečba Solirisom nemá meniť manažment antikoagulácie.


      LaboratórnemonitorovaniePNH

      Pacientov s PNH je nutné sledovať pre príznaky intravaskulárnej hemolýzy vrátane hladín laktátdehydrogenázy (LDH) v sére. Pacientov s PNH, ktorí sa liečia Solirisom, je nutné rovnako sledovať kvôli intravaskulárnej hemolýze meraním hladín LDH a dávkovanie ich liečby si môže vyžadovať úpravu v rámci odporúčaného 14 ± 2-dňového dávkovacieho plánu počas udržiavacej fázy (maximálne každých 12 dní).


      LaboratórnemonitorovanieaHUS

      Pacienti s aHUS liečení Solirisom sa majú sledovať na trombotickú mikroangiopatiu meraním počtu krvných doštičiek, sérovej LDH a sérového kreatinínu a môžu vyžadovať úpravu dávky v rámci odporúčaného 14±2 denného dávkovacieho režimu v priebehu udržiavacej fázy (do každých 12 dní).

      UkončenieliečbyprePNH

      Ak pacienti s PNH ukončia liečbu Solirisom, musia sa starostlivo monitorovať na príznaky závažnej intravaskulárnej hemolýzy. Závažná hemolýza je určená sérovými koncentráciami LDH väčšími ako bola koncentrácia pred liečbou, a ak sa pozoruje čokoľvek z nasledujúceho: viac ako 25 % absolútny pokles veľkosti klonu PNH (bez zriedenia v dôsledku transfúzie) do jedného týždňa alebo ešte skôr; koncentrácia hemoglobínu < 5 g/dl alebo pokles > 4 g/dl do týždňa alebo ešte skôr; angína; zmena duševného stavu; 50% zvýšenie sérovej koncentrácie kreatinínu; alebo trombóza. Sledujte najmenej 8 týždňov každého pacienta, ktorý ukončil liečbu Solirisom, a to kvôli detekcii závažnej hemolýzy a ďalších reakcií.


      Ak sa po ukončení liečby Solirisom vyskytne závažná hemolýza, zvážte nasledujúce procedúry/liečbu: krvná transfúzia (RBC) alebo výmenná transfúzia, ak PNH RBC je > 50 % celkového RBC na základe prietokovej cytometrie; antikoagulácia; kortikosteroidy; alebo opakované nasadenie Solirisu. V klinických štúdiách PNH 16 pacientov predčasne ukončilo liečebný režim Solirisom. Nebola zaznamenaná závažná hemolýza.


      PrerušenieliečbypreaHUS

      U niektorých pacientov boli pozorované komplikácie trombotickej mikroangiopatie (TMA) už od

      4. týždňa až do 127. týždňa po ukončení liečby Solirisom. Ukončenie liečby sa má zvážiť iba v prípade, ak je to medicínsky odôvodnené.


      V aHUS klinických štúdiách prerušilo 61 pacientov (21 pediatrických pacientov) liečbu Solirisom

      s mediánom obdobia následného sledovania 24 týždňov. Pätnásť závažných komplikácií trombotickej mikroangiopatie (TMA) bolo pozorovaných u 12 pacientov po prerušení liečby a 2 závažné komplikácie TMA sa objavili u ďalších 2 pacientov, ktorý dostávali redukovaný dávkovací režim Solirisu, čo bolo mimo schválený dávkovací režim (pozri časť 4.2). Závažné komplikácie TMA sa objavili u pacientov bez ohľadu na to, či mali identifikovanú genetickú mutáciu, vysoké riziko polymorfizmu alebo autoprotilátky. U týchto pacientov sa objavili dodatočné závažné zdravotné komplikácie vrátane závažného zhoršenia funkcie obličiek, hospitalizácie súvisiacej s chorobou

      a progresie do terminálneho štádia ochorenia obličiek vyžadujúceho dialýzu. Aj napriek znovuzačatiu liečby Solirisom po vysadení, došlo u jedného pacienta k progresii do terminálneho štádia ochorenia obličiek.


      Ak pacienti s aHUS prerušia liečbu Solirisom, majú sa starostlivo sledovať kvôli prejavom

      a symptómom závažných komplikácií trombotickej mikroangiopatie. Monitorovanie môže byť nedostatočné pri predvídaní alebo prevencii závažných komplikácií trombotickej mikroangiopatie u pacientov s aHUS po vysadení liečby Solirisom.

      Závažné komplikácie trombotickej mikroangiopatie po prerušení užívania sa môžu rozpoznať podľa

      (i) akýchkoľvek dvoch alebo podľa opakovaného merania ktoréhokoľvek z nasledujúcich ukazovateľov: zníženie počtu krvných doštičiek o 25 % alebo viac buď v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo s maximálnou hodnotou počtu krvných doštičiek v priebehu liečby Solirisom; zvýšenie hladín sérového kreatinínu o 25 % alebo viac v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo

      s minimálnou hodnotou v priebehu liečby Solirisom; alebo zvýšenie hladín sérovej LDH o 25 % alebo viac v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo minimálnou hodnotou v priebehu liečby Solirisom; alebo (ii) akéhokoľvek z nasledujúcich ukazovateľov: zmena duševného stavu alebo záchvaty; angína alebo dyspnoe; alebo trombóza.


      Ak po prerušení užívania Solirisu nastanú závažné komplikácie trombotickej mikroangiopatie, zvážte obnovenie liečby Solirisom, podpornú liečbu PE/PI alebo príslušné orgánovo špecifické podporné opatrenia, vrátane podpory obličiek dialýzou, podpory dýchania mechanickou ventiláciou alebo antikoagulácie.

      Vzdelávaciemateriály

      Všetci lekári, ktoré budú predpisovať Soliris, musia zabezpečiť, aby sa oboznámili s návodom na predpisovanie pre lekárov. Lekári musia prediskutovať prínosy a riziká liečby Solirisom s pacientmi a poskytnúť im informačnú brožúru pre pacienta a bezpečnostnú kartu pacienta.

      Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku starostlivosť, keď sa u nich vyvinie horúčka, bolesť hlavy sprevádzaná horúčkou a/alebo stuhnutosť šije alebo citlivosť na svetlo, pretože tieto znaky môžu naznačovať meningokokovú infekciu.


      Pomocnélátky

      Tento liek obsahuje 5 mmol sodíka v injekčnej liekovke. Túto skutočnosť treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s obmedzením sodíka.


    5. Liekové a iné interakcie


      Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.


    6. Fertilita, gravidita a laktácia


      Ženyvofertilnomveku

      Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 5 mesiacov po liečbe.


      Gravidita

      Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Solirisu u gravidných žien.

      Reprodukčné štúdie, skúmajúce ekulizumab na zvieratách, sa neuskutočnili (pozri časť 5.3).

      Je známe, že ľudský IgG preniká cez placentálnu bariéru, a preto ekulizumab môže potenciálne spôsobiť inhibíciu terminálneho komplementu vo fetálnom obehu. Preto sa má o použití Solirisu počas gravidity uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.


      Laktácia

      Nie je známe, či sa ekulizumab vylučuje do ľudského mlieka. Pretože mnohé lieky a imunoglobulíny sa vylučujú do ľudského mlieka a vzhľadom na potenciál závažných nežiaducich účinkov na dojčatá sa má dojčenie prerušiť počas liečby a 5 mesiacov po liečbe.


      Fertilita

      Žiadne špecifické štúdie na fertilitu sa neuskutočnili.


    7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


      Soliris nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


    8. Nežiaduce účinky


      Súhrnprofilubezpečnosti


      Najčastejšia nežiaduca reakcia bola bolesť hlavy (objavila sa najčastejšie v úvodnej fáze), a najzávažnejšia nežiaduca reakcia bola meningokoková sepsa.


      Súhrnnežiaducichreakciívtabuľke

      V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované zo spontánnych hlásení a v klinických skúšaniach s PNH a aHUS: Nežiaduce reakcie s veľmi častým (1/10), častým (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej častým výskytom (≥ 1/1 000 až < 1/100) pri použití ekulizumabu sú uvedené podľa tried orgánových systémov použitím preferovaných termínov. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

      Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie zaznamenané u 302 pacientov zahrnutých v PNH a aHUS klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh

      Trieda orgánových

      systémov MedDRA

      Veľmi časté

      (≥ 1/10)

      Časté

      (≥ 1/100 až < 1/10)

      Menej časté

      (≥ 1/1 000 až < 1/100)

      Infekcie a nákazy

      Meningokoková sepsa,

      infekcia spôsobená plesňou Aspergillus, bakteriálna artritída, infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, bronchitída, herpes v ústach, infekcia močových ciest, vírusová infekcia

      Meningokoková

      meningitída, infekcia spôsobená Neisseriou, sepsa, septický šok, pneumónia, infekcia dolných dýchacích ciest, plesňová infekcia, infekcia Haemophilus influenzae, absces, celulitída, chrípka, gastrointestinálna infekcia, cystitída, infekcia ďasien, infekcia, sinusitída, impetigo, infekcia zubov,

      Benígne a malígne

      nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

      Malígny melanóm,

      myelodysplastický syndróm

      Poruchy krvi a

      lymfatického systému

      Trombocytopénia,

      leukopénia, hemolýza*

      Koagulopatia, aglutinácia

      červených krviniek, nezvyčajný faktor zrážania, anémia, lymfopénia

      Poruchy imunitného

      systému

      Anafylaktická reakcia

      Hypersenzitivita

      Poruchy

      endokrinného systému

      Basedowova choroba

      Poruchy

      metabolizmu a výživy

      Znížená chuť k jedlu

      Anorexia

      Psychické poruchy

      Depresia, úzkosť,

      nespavosť, porucha spánku, nezvyčajné sny, výkyvy nálady

      Poruchy nervového

      systému

      Bolesť hlavy

      Závrat, porucha chuti

      Synkopa, tremor,

      parestézia

      Poruchy oka

      Rozmazané videnie,

      podráždenie spojoviek

      Poruchy ucha a

      labyrintu

      Tinnitus, vertigo

      Poruchy srdca a

      srdcovej činnosti

      Palpitácia

      Poruchy ciev

      Hypotenzia,

      Zrýchlená hypertenzia,

      hypertenzia, hematóm, návaly horúčavy, ochorenie žíl


      Poruchy dýchacej

      Dyspnoe, kašeľ,

      Epistaxa, podráždenie

      sústavy, hrudníka a

      kongescia nosa,

      hrdla

      mediastína

      faryngolaryngeálna

      bolesť, rinorea

      Poruchy gastrointestinálneho traktu

      Hnačka, vracanie, nauzea, bolesť brucha, zápcha, dyspepsia

      Peritonitída, gastroezofageálna refluxná choroba, distenzia brucha, bolesť ďasien

      Poruchy pečene a žlčových ciest

      Žltačka

      Poruchy kože a podkožného tkaniva

      Vyrážka, alopécia, svrbenie

      Urtikária, dermatitída, erytém, petechie, depigmentácia kože, hyperhidróza, suchá koža,

      Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

      Artralgia, myalgia, svalové kŕče, bolesť

      v kostiach, bolesť chrbta, bolesť krku, bolesť

      v končatinách

      Trizmus, opuch kĺbov

      Poruchy obličiek a močových ciest

      Porucha funkcie obličiek, hematúria, dyzúria

      Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

      Spontánna erekcia penisu, porucha menštruácie

      Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

      Edém, mierna bolesť na hrudi, pyrexia, zimnica, únava, pocit slabosti (asténia), ochorenie podobné chrípke

      Bolesť na hrudi, parestézia v mieste infúzie, bolesť

      v mieste podania infúzie, extravazácia, pocit horúčavy

      Laboratórne a funkčné vyšetrenia

      Pozitívny Coombsov test*

      Zvýšená alanín aminotransferáza, zvýšená aspartát aminotransferáza, zvýšená gama- glutamyltransferáza, znížený hematokrit, znížený hemoglobín

      Zranenie, otravy a komplikácie liečebného postupu

      Reakcia súvisiaca s podaním infúzie

      *Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií


      Popisvybranýchnežiaducichreakcií

      Vo všetkých PNH a aHUS klinických štúdiách bola najzávažnejšou nežiaducou reakciou meningokoková septikémia (pozri časť 4.4). Protilátky na Soliris boli zistené u 2% pacientov s PNH za použitie ELISA testu a u 3% pacientov s aHUS pomocou elektochemiluminiscenčnej analýzy

      s premosťovacou štruktúrou. Tak ako v prípade všetkých proteínov, je tu potenciál imunogenicity


      V prípade vynechania alebo oneskorenia podaní dávky lieku Soliris v PNH klinických skúšaniach boli hlásené prípady hemolýzy (pozri časť 4.4).


      V prípade vynechania alebo oneskorenia dávky Solirisu v aHUS klinických skúšaniach sa zaznamenali prípady komplikácií trombotickej mikroangiopatie (pozri tiež časť 4.4).

      Pediatrickápopulácia

      Zdá sa, že bezpečnostný profil u detí a dospievajúcich s PNH (vo veku 11 rokov až menej

      ako18 rokov) zahrnutých do pediatrickej PNH štúdie M07-005 bol podobný ako profil pozorovaný u dospelých pacientov s PNH. Najčastejšou nežiaducou reakciou zaznamenanou u detských a dospievajúcich pacientov bola bolesť hlavy.


      Bezpečnostný profil u dospievajúcich pacientov s aHUS (pacienti vo veku od 12 do menej ako

      18 rokov) sa zhoduje s profilom pozorovaným u dospelých. U pediatrických pacientov s aHUS (vo veku od 2 mesiacov do 18 rokov) zahrnutých do aHUS štúdií C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 vyzeral bezpečnostný profil obdobne ako profil pozorovaný u dospelých pacientov s aHUS. Bezpečnostné profily v rôznych pediatrických vekových podskupinách vyzerajú rovnako.


      Pacientisinýmiochoreniami

      Bezpečnostné údaje z iných klinických štúdií

      Podporné bezpečnostné údaje boli získané v 11 klinických štúdiách, na ktorých sa zúčastnilo

      716 pacientov vystavených pôsobeniu ekulizumabu v šiestich populáciách ochorení iných ako PNH a aHUS. Bol medzi nimi jeden nezaočkovaný pacient s diagnózou idiopatickej membránovej glomerulonefropatie, ktorý mal meningokokovú meningitídu. S ohľadom na ďalšie nežiaduce účinky a pri zohľadnení všetkých dvojito zaslepených štúdií kontrolovaných placebom s pacientmi

      s diagnostikovanými ochoreniami inými ako PNH (N = 526 pacientov liečených Solirisom;

      N=221 pacientov liečených placebom), nežiaduce účinky Solirisu, hlásené s frekvenciou 2% alebo vyššou ako frekvencia hlásená s placebom, boli: infekcia horných dýchacích ciest, exantém a trauma.


      Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

      Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.


    9. Predávkovanie


      Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.


  5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


    1. Farmakodynamické vlastnosti


      Farmakoterapeutická skupina: Selektívne imunosupresíva , ATC kód: L04AA25.


      Soliris je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2/4k, ktorá sa viaže na ľudský proteín komplementu C5 a inhibuje aktiváciu terminálneho komplementu. Protilátka Solirisu obsahuje ľudské konštantné oblasti a myšie oblasti, určujúce komplementaritu, naštepené do ľudských variabilných oblastí s ľahkými a ťažkými reťazcami. Soliris je zložený z dvoch ťažkých reťazcov zložených z 448 aminokyselín a z dvoch ľahkých reťazcov zložených z 214 aminokyselín a má molekulovú hmotnosť približne 148 kDa.


      Soliris je vytvorený v systéme expresie myšieho myelómu (bunková línia NS0) a purifikovaný pomocou afinitnej chromatografie a chromatografie výmeny iónov. Výrobný proces látky hromadného produktu tiež zahŕňa špecifickú vírusovú inaktiváciu a kroky odstránenia.


      Spôsobúčinku

      Ekulizumab, liečivo Solirisu, je inhibítor terminálového komplementu, ktorý sa s vysokou afinitou viaže špecificky na proteín komplementu C5, čím inhibuje jeho štiepenie na C5a a C5b a zabraňuje generovaniu komplexu terminálneho komplementu C5b-9. Ekulizumab zachováva počiatočné

      komponenty aktivácie komplementu, ktoré sú esenciálne pre opsonizáciu mikroorganizmov a klírens imúnnych komplexov.


      U PNH pacientov je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná intravaskulárna hemolýza sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou Solirisom.

      U väčšiny PNH pacientov sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 35 mikrogramov/ml v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu intravaskulárnej hemolýzy, sprostredkovanej komplementom. Pri PNH viedlo chronické podávanie Solirisu k rýchlemu a trvalému zníženiu hemolytickej aktivity, sprostredkovanej komplementom.


      U pacientov s aHUS je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná trombotická mikroangiopatia sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou Solirisom.

      U všetkých pacientov liečených Solirisom sa pri podávaní podľa odporúčania preukázalo rapídne

      a pretrvávajúce zníženie aktivity terminálneho komplementu. U všetkých pacientov s aHUS sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 50-100 mikrogramov/ml v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu aktivity terminálneho komplementu.

      Pri aHUS viedlo chronické podávanie Solirisu k rýchlemu a trvalému zníženiu komplementom sprostredkovanej trombotickej mikroangiopatie.


      Klinickáúčinnosťabezpečnosť


      Paroxyzmálna nočná hemogobinúria


      Bezpečnosť a účinnosť Solirisu u PNH pacientov s hemolýzou sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej 26-týždňovej štúdii, kontrolovanej placebom (C04-001). PNH pacienti boli liečení Solirisom aj v štúdii, trvajúcej 52 týždňov, s jednou skupinou (C04-002) a v jednej dlhodobej rozšírenej štúdii (E05-001). Pacienti boli pred liečbou Solirisom zaočkovaní proti meningitíde. Vo všetkých štúdiách bola dávka ekulizumabu 600 mg každých 7 ± 2 dni počas 4 týždňov, po ktorej nasledovalo neskôr 900 mg každých 7 2 dni, a potom 900 mg každých 14 ± 2 dni počas celej doby trvania štúdie. Soliris sa podával vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 25 - 45 minút. Pozorovací neintervenčný register u pacientov s PNH (M07-001) bol zavedený na charakterizovanie prirodzeného priebehu PNH u neliečených pacientov a klinické výsledky počas liečby Solirisom.


      V štúdii C04-001 (TRIUMPH) PNH pacienti najmenej so 4 transfúziami počas predchádzajúcich 12 mesiacov (prietoková cytometria potvrdila najmenej 10 % PNH buniek a počet trombocytov najmenej 100 000/mikroliter) boli randomizovaní buď na liečbu Solirisom (n = 43) alebo placebom (n = 44). Všetci pacienti pred randomizáciou podstúpili vstupné pozorovanie na potvrdenie potreby

      RBC transfúzie a na zistenie koncentrácie hemoglobínu (set-point), ktorá definovala hemoglobínovú stabilizáciu každého pacienta a výsledky transfúzie. Set-point hemoglobínu bol menší alebo rovný

      9 g/dl u pacientov so symptómami a menší alebo rovný 7 g/dl u pacientov bez symptómov. Primárnymi parametrami účinnosti bola stabilizácia hemoglobínu (pacienti, ktorí si udržali koncentráciu hemoglobínu nad set-pointom hemoglobínu a počas celého 26-týždňového obdobia sa vyhli RBC transfúzii) a potreba krvnej transfúzie. K sekundárnym parametrom patrila únava a kvalita života spojená so zdravím. Hemolýza bola sledovaná zvlášť meraním sérových koncentrácií LDH a pomer PNH RBC bol sledovaný pomocou prietokovej cytometrie. Pacienti, ktorí vo východiskovom bode dostávali antikoagulanty a systémové kortikosteroidy, pokračovali v tejto liečbe. Hlavné východiskové charakteristiky boli vyvážené (pozri tabuľku 2).


      V nekontrolovanej štúdii C04-002 (SHEPHERD) PNH pacienti najmenej s jednou transfúziou počas predchádzajúcich 24 mesiacov, s počtom trombocytov najmenej 30 000 na mikroliter, dostávali

      Soliris počas 52-týždňového obdobia. Súčasná liečba zahŕňala antitrombotické lieky u 63 % pacientov a systémové kortikosteroidy u 40 % pacientov. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 2.


      Tabuľka2:DemografiaacharakteristikypacientovvC04-001aC04-002

      C04-001 C04-002



      Parameter

      Placebo

      N = 44

      Soliris

      N = 43

      Soliris

      N = 97

      Priemerný vek (štand. odchýlka)

      38,4 (13,4)

      42,1 (15,5)

      41,1 (14,4)

      Pohlavie - ženské (%)

      29 (65,9)

      23 (53,5)

      49 (50,5)

      História aplastickej anémie alebo MDS (%)

      12 (27,3)

      8 (18,7)

      29 (29,9)

      Konkominantné antikoagulanciá (%)

      20 (45,5)

      24 (55,8)

      59 (61)

      Konkomitantné steroidné/imunosupresívne terapie (%)


      16 (36,4)


      14 (32,6)


      46 (47,4)

      Predčasné ukončenie terapie

      10

      2

      1

      PRBC za predchádzajúcich 12 mesiacov (medián (Q1,Q3))


      17,0 (13,5 25,0)

      18,0 (12,0

      24,0)


      8,0 (4,0 24,0)

      Stredná úroveň Hgb (g/dl) pri zadanej hodnote (štand. odchýlka)

      7,7 (0,75)

      7,8 (0,79)

      Úrovne LDH pred liečbou (medián, U/l)

      2 234,5

      2 032,0

      2 051,0

      Voľný hemoglobín na začiatku (medián,

      mg/dl)

      46,2

      40,5

      34,9


      V štúdii TRIUMPH sa u pacientov liečených Solirisom pozorovala významne znížená (p 0,001) hemolýza, ktorá viedla k zlepšeniu anémie, čo vyplýva zo zvýšenej stabilizácie hemoglobínu, a k zníženej potrebe RBC transfúzií v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (pozri tabuľku 3). Tieto účinky sa pozorovali u pacientov v každej z troch predštudijných vrstiev RBC transfúzie (4 –

      14 jednotiek; 15 – 25 jednotiek; 25 jednotiek). Po 3 týždňoch liečby Solirisom pacienti hlásili menšiu únavu a zlepšenú kvalitu života spojenú so zdravím. Vzhľadom na veľkosť skúmanej vzorky a trvanie štúdie sa nemohli určiť účinky Solirisu na trombotické udalosti. V štúdii SHEPHERD dokončilo štúdiu 96 z 97 zapojených pacientov (jeden pacient zomrel v dôsledku trombotickej udalosti). Zníženie intravaskulárnej hemolýzy, merané sérovými koncentráciami LDH, bolo počas obdobia liečby trvalé a viedlo k menšiemu počtu transfúzií, k zníženej potrebe RBC transfúzií a k menšej únave. Pozri tabuľku 3.


      Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdiách C04-001 a C04-002

      C04-001

      C04-002*

      Placebo

      N = 44

      Soliris

      N = 43

      Hodnota P

      Soliris

      N = 97


      Hodnota P

      Percento pacientov so stabilizovanými koncentráciami hemoglobínu na konci štúdie


      0


      49


      < 0,001


      N/A

      Transfundovaná PRBC počas liečby (medián)


      10


      0


      < 0,001


      0


      < 0,001

      Prevencia transfúzií počas liečby (%)


      0


      51


      < 0,001


      51


      < 0,001

      Úrovne LDH na konci štúdie (medián, U/l)


      2 167


      239


      < 0,001


      269


      < 0,001

      LDH AUC na konci štúdie (medián, U/l x deň)


      411 822


      58 587


      < 0,001


      -632 264


      < 0,001

      Voľný hemoglobín na konci štúdie (medián, mg/dl)


      62


      5


      < 0,001


      5


      < 0,001

      FACIT-Únava (veľkosť účinku)

      1,12

      < 0,001

      1,14

      *Výsledky štúdie C04-002 sa vzťahujú na porovnania pred liečbou a po liečbe.


      Zo 195 pacientov, ktorí začínali v štúdii C04-001, C04-002 a v ďalších pôvodných štúdiách, PNH pacienti, liečení Solirisom, boli zapojení do dlhodobej rozšírenej štúdie (E05-001). Všetci pacienti si udržali zníženie intravaskulárnej hemolýzy počas celej doby expozície Solirisu v trvaní 10 až

      54 mesiacov. Pri liečbe Solirisom sa pozorovalo menej trombotických udalostí ako počas rovnakého

      časového obdobia pred liečbou. Ale toto zistenie sa dokázalo v nekontrolovaných klinických skúškach.


      Register PNH (M07-001) bol použitý na zhodnotenie účinnosti Solirisu u pacientov s PNH bez anamnézy RBC transfúzie. Títo pacienti mali vysokú aktivitu ochorenia, definovanú zvýšenou hemolýzou (LDH ≥1,5 x ULN) a prítomnosťou súvisiacich klinických príznakov (alebo príznaku): únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hemoglobín ˂ 100 g/l), závažná nežiaduca vaskulárna reakcia (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia.


      V registri PNH bola u pacientov liečených Solirisom pozorovaná redukcia hemolýzy a pridružených symptómov. Po 6 mesiacoch došlo u pacientov liečených Solirisom, bez anamnézy RBC transfúzie, ku signifikantnému (p<0,001) zníženiu hladiny LDH (medián LDH 305 U/l; tabuľka 4). Okrem toho u

      74 % pacientov liečených Solirisom došlo ku klinicky významnému zlepšeniu v skóre FACIT- Únava

      (t.j. nárast o 4 body alebo viac) a u 84 % v skóre EORTC únava (t.j. pokles o 10 bodov alebo viac).


      Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (hladina LDH a FACIT-Únava) u pacientov s PNH bez anamnézy transfúzie v M07-001


      M07-001


      Parameter Soliris

      Bez transfúzie


      Hladina LDH na začiatku (medián, U/l)

      Hladina LDH po 6 mesiacoch (median, U/l)

      FACIT-Únava skóre na začiatku (medián)

      FACIT-Únava skóre pri poslednom dostupnom honotení (medián)

      N=43 1447 N=36 305 N=25 32 N=31 44

      FACIT-Únava sa meria na stupnici 0-52, pričom vyššie hodnoty označujú menšiu únavu.


      Atypický hemolyticko-uremický syndróm


      Na hodnotenie účinnosti Solirisu v liečbe aHUS boli použité údaje od 100 pacientov zo štyroch perspektívnych kontrolovaných štúdií, troch s dospelými a dospievajúcimi pacientmi (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), jednej s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi (C10-003)

      a od 30 pacientov z jednej retrospektívnej štúdie (C09-001r).


      Štúdia C08-002A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov

      v skorej fáze aHUS s dôkazom klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie s počtom krvných doštičiek ≤ 150 x 109/l napriek PE/PI a LDH a sérovým kreatinínom nad hornými hranicami normálu.

      Štúdia C08-003A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov

      s dlhodobým aHUS bez viditeľného dôkazu klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie a ktorí dostávali chronickú PE/PI (≥ 1 PE/PI liečba každé dva týždne a nie viac ako 3 PE/PI liečby/týždeň minimálne po dobu 8 týždňov pred prvou dávkou). Pacienti v oboch prospektívnych štúdiách boli liečení Solirisom po dobu 26 týždňov a väčšina pacientov bola zaradená do dlhodobej, nezaslepenej rozšírenej štúdie. Všetci pacienti zaradení do oboch prospektívnych štúdií mali hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.


      Pacienti boli pred prijatím Solirisu zaočkovaní vakcínou proti meningokokom alebo dostali profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní. Vo všetkých štúdiách bola dávka Solirisu u dospelých a dospievajúcich pacientov s aHUS 900 mg každých 7 ± 2 dni po

      dobu 4 týždňov, nasledované 1 200 mg o 7 2 dni neskôr, potom 1 200 mg každých 14 ± 2 dni po dobu trvania štúdie. Soliris sa podával ako intravenózna infúzia počas 35 minút. Dávkovací režim u detských pacientov a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg bol definovaný na

      základe farmakokinetickej (FK) simulácie, ktorá identifikovala odporúčanú dávku a schému založenú na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).


      Primárne koncové ukazovatele zahŕňali zmenu počtu krvných doštičiek z východiskovej hodnoty

      v štúdii C08-002A/B a stav bez udalosti trombotickej mikroangiopatie (TMA) v štúdii C08-003A/B. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali mieru TMA intervencie, hematologickú normalizáciu, úplnú TMA odpoveď, zmeny v LDH, renálne funkcie a kvalitu života. Stav bez TMA udalosti bol definovaný ako neprítomnosť nasledujúcich ukazovateľov po dobu minimálne 12 týždňov: zníženie počtu krvných doštičiek o > 25 % z východiskovej hodnoty, PE/PI a nová dialýza. TMA intervencie boli definované ako PE/PI alebo nová dialýza. Hematologická normalizácia bola definovaná ako normalizácia počtu krvných doštičiek a hladín LDH pretrvávajúca po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po ≥ 4 týždne. Úplná TMA odpoveď bola definovaná ako hematologická normalizácia a ≥ 25 % zníženie sérového kreatinínu pretrvávajúce po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po dobu ≥ 4 týždne. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 5.


      Tabuľka 5: Demografia a charakteristiky pacienta v C08-002A/B a C08-003A/B


      Parameter

      C08-002A/B

      C08-003A/B

      Soliris

      N = 17

      Soliris

      N = 20

      Čas od prvej diagnostiky do skríningu v mesiacoch, medián (min, max)

      10 (0,26; 236)

      48 (0,66; 286)

      Čas od súčasného klinického prejavu TMA do skríningu v mesiacoch, medián (min, max)

      < 1 (< 1, 4)

      9 (1, 45)

      Počet PE/PI pre súčasný klinický prejav TMA, medián (min, max)

      17 (2, 37)

      62 (20, 230)

      Počet PE/PI počas 7 dní pred prvou dávkou ekulizumabu, medián (min, max)

      6 (0, 7)

      2 (1, 3)

      Východiskový počet krvných doštičiek (× 109/l), priemerná hodnota (SD)

      109 (32)

      228 (78)

      Východiskové LDH (U/l), priemerná hodnota (SD)

      323 (138)

      223 (70)

      Pacienti bez identifikovanej mutácie, n (%)

      4 (24)

      6 (30)


      Pacienti v štúdii aHUS C08-002A/B dostávali Soliris minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v užívaní Solirisu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-002A/B bol medián trvania liečby Solirisom približne 100 týždňov (rozmedzie: 2 týždne až 145 týždňov).

      Po začatí liečby Solirisom sa pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zníženie aktivity terminálneho komplementu sa pozorovalo u všetkých pacientov po začatí liečby Solirisom. Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-002A/B. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala dlhšie ako 26 týždňov, dvaja ďalší pacienti dosiahli a udržiavali úplnú TMA odpoveď z dôvodu normalizácie LDH (1 pacient) a zníženiu sérového kreatinínu (2 pacienti).

      Renálna funkcia meraná pomocou eGFR sa zlepšila a ostala zachovaná počas liečby Solirisom Štyria z piatich pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu pri vstupe do štúdie, boli schopní vysadiť dialýzu počas trvania liečby Solirisom a u jedného pacienta sa vyvinula nová požiadavka na dialýzu. Pacienti zaznamenali zlepšenú kvalitu života súvisiacu so zdravím (quality of life – QoL).

      V štúdii aHUS C08-002A/B boli odpovede na Soliris podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich.


      Pacienti v štúdii aHUS C08-003A/B dostávali Soliris minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v užívaní Solirisu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-003A/B bol medián trvania liečby Solirisom približne 114 týždňov (rozmedzie: 26 týždňov až 129 týždňov). Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-003A/B.

      V štúdii aHUS C08-003A/B boli odpovede na Soliris podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich. Po začatí liečby Solirisom sa u všetkých pacientov pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala po dobu dlhšiu ako 26 týždňov, ďalších šesť pacientov dosiahlo a udržalo úplnú TMA odpoveď v dôsledku zníženia sérového kreatinínu. Ani jeden pacient nepotreboval novú dialýzu pri Solirise. Renálna funkcia meraná pomocou eGFR sa zvýšila počas liečby Solirisom.


      Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v prospektívnych aHUS štúdiách C08-002A/B a C08-003A/B


      C08-002A/B

      N = 17

      C08-003A/B

      N = 20

      Po 26

      týždňoch

      Po dvoch rokoch1

      Po 26

      týždňoch

      Po dvoch rokoch1

      Normalizácia počtu krvných doštičiek


      14 (82)


      15 (88)


      18 (90)


      18 (90)

      Všetci pacienti, n (%)

      (95 % IS)

      (57-96)

      (64-99)

      (68-99)

      (68-99)

      Pacienti s abnormálnou

      13/15 (87)

      13/15 (87)

      1/3 (33)

      1/3 (33)

      východiskovou hodnotou, n/n (%)

      Stav bez udalostí TMA, n (%) (95 %

      15 (88)

      15 (88)

      16 (80)

      19 (95)

      IS)

      (64-99)

      (64-99)

      (56-94)

      (75-99)

      Miera intervencie TMA


      0,88 (0,04;


      0,88 (0,04;


      0,23 (0,05;


      0,23

      Denná miera pred ekulizumabom,

      medián (min, max)

      1,59)

      1,59)

      1,09)

      (0,05;

      Denná miera počas liečby

      0 (0; 0,31)

      1,09)

      ekulizumabom, medián (min, max)

      0 (0; 0,31)

      0

      0

      P-hodnota

      P < 0,0001

      P < 0,0001

      P < 0,0001

      P < 0,000

      1

      Zlepšenie CKD o ≥ 1 stupeň,

      10 (59)

      12 (71)

      7 (35)

      12 (60)

      n (%) (95 % IS)

      (33-82)

      (44-90)

      (15-59)

      (36-81)

      Zmena eGFR ml/min/1,73 m2: medián (rozmedzie) v 26. týždni

      20 (-1; 98)

      28 (3; 82)

      5 (-1; 20)

      11 (-42;

      30)

      Zlepšenie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2,

      8 (47)

      10 (59)

      1 (5)

      8 (40)

      n (%) (95 % IS)

      (23-72)

      (33-82)

      (0-25)

      (19-64)

      Zmena v Hgb > 20 g/l, n (%) (95 % IS)

      11 (65)

      13 (76)

      9 (45)

      13 (65)

      (38-86)2

      (50-93)

      (23-68)3

      (41-85)

      Hematologická normalizácia, n (%)

      13 (76)

      15 (88)

      18 (90)

      18 (90)

      (95 % IS)

      (50-93)

      (64-99)

      (68-99)

      (68-99)

      Úplná odpoveď TMA, n (%) (95 % IS)

      11(65)

      13(76)

      5 (25)

      11(55)

      (38-86)

      (50-93)

      (9-49)

      (32-77)

      1. V deň ukončenia zberu údajov (20. apríl 2012)

      2. Štúdia C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, ktorý bol vysadený po začatí liečby ekulizumabom

      3. Štúdia C08-003: 8 pacientov dostávalo ESA, ktorý bol vysadený u 3 z nich počas liečby ekulizumabom


      Do štúdie aHUS C10-004 bolo zaradených 41 pacientov, ktorí vykazovali známky trombotickej mikroangiopatie (TMA). Pre zaradenie pacientov do štúdie bolo nutné, aby mali počet trombocytov

      < dolnú hranicu normálneho rozmedzia (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zýšenie LDH v sére a sérového kreatinínu nad hornú hranicu normálu, a to bez nutnosti chronickej dialýzy. Priemerný vek pacientov bol 35 (rozmedzie: 18 až 80 rokov). Všetci pacienti zapísaní v štúdii aHUS C10-004 mali hladinu ADAMTS-13 nad 5%. U päťdesiatjeden percent pacientov bola zistená mutácia regulačného faktora komplemetu alebo auto-protilátky. Celkom 35 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 7 zhŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace charakteristiky pacientov zaradených do aHUS C10-004.


      Tabuľka 7: Základné charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-004



      Parameter

      aHUS štúdia C10-004


      N = 41

      Čas od diagnostiky aHUS do prvej dávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.).


      0,79 (0,03; 311)

      Čas od súčasneho klinického prejavu TMA do prvej dávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.).


      0,52 (0,03; 19)

      Východiskový počet krvných doštičiek (× 109/l), medián (min., max.).

      125 (16; 332)

      Východisková hodnota LDH (U/l), medián (min., max.).

      375 (131; 3318)

      Východisková hodnota eGFR (ml/min/1,73 m2), medián (min., max.).

      10 (6; 53)


      Pacienti v štúdii aHUS C10-004 dostávali Soliris počas minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočnej 26 týždňov trvajúcej liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní.


      Zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek vzhľadom

      k východiskovej hodnote boli pozorované po zahájení liečby Solirisom. Soliris redukoval príznaky komplementom sprostredkovanejTMA aktivity čo sa prejavilo zvýšením priemerného počtu krvných doštičiek z počiatočnej hodnoty a za 26 týždňov. V štúdii aHUS C10-004 narástol priemerný počet doštičiek (±SD) z východiskovej hodnoty 119 ± 66 x109/l na hodnotu 200 ± 84 x109/l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 252

      ± 70 x109/l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby liekom Soliris zlepšila. Dvadsať z 24 pacientov, ktorí potrebovali dialýzu na začiatku štúdie, mohli prerušiť dialýzu počas liečby Solirisom. Tabuľka 8 zhŕňa výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C10-004.

      Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v prospektívnej aHUS štúdii C10-004



      Parameter účinnosti

      aHUS štúdia C10-004


      (N = 41)

      Po 26 týždňoch

      Zmena počtu krvných doštičiek za 26 týždňov (109/l)


      111 (-122; 362)

      Hematologická normalizácia, n (%)


      Medián trvania hematologickej normalizácie, týždne (rozmedzie)1

      36 (88)


      46 (10; 74)

      Úplná TMA odpoveď, n (%)


      Medián trvania úplnej TMA odpovede týždne (rozmedzie)1

      23 (56)

      42 (6; 74)

      TMA bez príhod, n (%)

      37 (90)

      77; 97

      95% CI

      Úroveň denných zákrokov TMA , medián (rozmedzie)


      0,63 (0; 1,38)

      Pred eculizumabom

      0 (0; 0,58)


      V priebehu liečby eculizumabom


      1 V deň ukončenia zberu údajov (4. september.2012), s mediánom trvania liečby Solirisom 50 týždňov (v rozmedzí: 13 až 86 týždňov).


      Dlhodobejšia liečba Solirisom (medián 52 týždňov, v rozmedzí 15 až 126 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u dospelých pacientov s aHUS. Ak liečba Solirisom trvala dlhšie ako 26 týždňov, traja ďalší pacienti (63 % pacientov celkovo) dosiahli kompletnú TMA odpoveď, a štyria ďalší pacienti (98 % pacientov celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na poslednom zhodnotení, 25 zo 41 pacientov (61 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti východiskovému stavu.


      Pediatrickápopulácia


      Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria


      Celkovo 7 pediatrických pacientov s PNH s mediánom hmotnosti 57,2 kg (rozmedzie 48,6 až 69,8 kg) a vo veku 11 až 17 rokov (medián veku: 15,6 rokov) dostávalo Soliris v štúdii M07-005.


      Liečba ekulizumabom v navrhovanom dávkovacom režime u detí a dospievajúcich súvisela so znížením intravaskulárnej hemolýzy meranej sérovou hladinou LDH. Tiež spôsobila výrazné zníženie alebo elimináciu krvných transfúzií a sklon k celkovému zlepšeniu celkovej funkcie. Zdá sa, že účinnosť liečby ekulizumabom u detských a dospievajúcich pacientov s PNH sa zhoduje s účinnosťou pozorovanou u dospelých pacientov s PNH zaradených do pivotných PNH štúdií (C04-001 a C04-

      002) (tabuľka 3 a 9).

      Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v pediatrickej PNH štúdii M07-005


      P – hodnota

      Priemer (SD)

      Wilcoxonovo znamienkové poradie


      Párový t-test

      Zmena hodnoty LDH od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (U/l)

      -771 (914)

      0,0156

      0,0336

      LDH AUC

      (U/l x deň)

      -60 634

      (72 916)

      0,0156

      0,0350

      Zmena voľného hemoglobínu v plazme od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (mg/dl)


      -10,3 (21,13)


      0,2188


      0,1232

      Zmena veľkosti klonu typu II RBC od východiskovej hodnoty (percento aberačných buniek)


      1,80 (358,1)

      Zmena PedsQLTM4.0 hlavnej generickej

      škály od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (pacienti)


      10,5 (6,66)


      0,1250


      0,0256

      Zmena PedsQLTM4.0 hlavnej generickej

      škály od východiskovej hodnoty po hodnotu v 12. týždni (rodičia)


      11,3 (8,5)


      0,2500


      0,0737

      Zmena PedsQLTM4.0 viacrozmernej únavy

      (pacienti)


      0,8 (21,39)


      0,6250


      0,4687

      Zmena PedsQLTM4.0 viacrozmernej únavy

      (rodičia)


      5,5 (0,71)


      0,5000


      0,0289


      Atypický hemolyticko-uremický syndróm


      Celkovo 15 detských pacientov (vo veku 2 mesiace až 12 rokov) dostávalo Soliris v štúdii aHUS C09- 001r. Štyridsaťsedem percent pacientov malo identifikovanú mutáciu komplementového regulačného faktora alebo autoprotilátku. Medián času od diagnózy aHUS do prvej dávky Solirisu bol 14 mesiacov (rozmedzie < 1, 110 mesiacov). Medián času do súčasného prejavu trombotickej mikroangiopatie do prvej dávky Solirisu je 1 mesiac (rozmedzie < 1 až 16 mesiacov). Medián trvania liečby Solirisom bol 16 týždňov (rozmedzie 4 až 70 týždňov) pre deti vo veku < 2 roky (n=5) a 31 týždňov (rozmedzie

      19 až 63 týždňov) pre deti vo veku 2 až < 12 rokov (n=10).

      Celkovo sa zdalo, že výsledky účinnosti pre týchto detských pacientov sa zhodovali s výsledkami pozorovanými u pacientov zaradených do pivotných aHUS štúdií C08-002 a C08-003 (tabuľka 6). Ani jeden pediatrický pacient nepotreboval počas liečby Solirisom novú dialýzu.


      Tabuľka 10: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov zaradených do štúdie C09-001r


      Parameter účinnosti

      < 2 roky (n=5)

      2 až < 12 rokov (n=10)

      < 12 rokov (n=15)

      Pacienti s normalizáciou počtu krvných doštičiek, n (%)

      4 (80)

      10 (100)

      14 (93)

      Úplná odpoveď TMA, n (%)

      2 (40)

      5 (50)

      7 (50)

      Denná miera intervencie TMA, medián


      1 (0, 2)


      <1 (0,07; 1,46)


      <1 (0, 2)

      (rozmedzie)

      Pred ekulizumabom

      Pri ekulizumabe

      <1 (0, <1)

      0 (0, <1)

      0 (0, <1)

      Pacienti so zlepšením eGFR

      ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n/N (%)

      2 (40)

      6 (60)

      8 (53)

      U detských pacientov s kratším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA) pred ekulizumabom sa pri liečbe ekulizumabom zistila kontrola TMA a zlepšenie renálnej funkcie (tabuľka 10).

      U detských pacientov s dlhším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej TMA pred ekulizumabom sa zistila kontrola TMA pri liečbe ekulizumabom. Renálna funkcia sa však nezmenila z dôvodu predchádzajúceho ireverzibilného poškodenia obličiek (tabuľka 11).


      Tabuľka 11: Výsledky účinnosti u detských pacientov v štúdii C09-001r podľa trvania súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA)

      Trvanie súčasného prejavu

      závažnej klinickej TMA


      < 2 mesiace N=10 (%)


      >2 mesiace N=5 (%)

      Normalizácia počtu krvných doštičiek

      9 (90)

      5 (100)

      Stav bez udalosti TMA

      8 (80)

      3 (60)

      Úplná odpoveď TMA

      7 (70)

      0

      eGFR zlepšenie ≥ 15 ml/min/1,73 m2

      7 (70)

      0*

      *Jeden pacient dosiahol zlepšenie eGFR po transplantácii obličky


      Celkom 22 detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 5 mesiacov až 17 rokov) dostávalo Soliris v aHUS štúdii C10-003.


      V štúdii C10-003 bolo požadované, aby pacienti zaradení do štúdie mali počet trombocytov <dolnú hranicu normálnej hodnoty (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zvýšená hodnota LDH v sére nad hornú hranicu normálnej hodnoty a hladinu sérového kreatinínu ≥ 97 percentil podľa veku, a to bez nutnosti dlhodobej dialýzy. Priemerný vek pacientov bol 6,5 rokov (rozpätie: 5 mesiacov až 17 rokov). Pacienti zaradení v C10-003 mali hodnotu ADAMTS-13 nad 5%. U päťdesiatich percent pacientov sa preukázala mutácia regulačného faktora komplementu alebo auto-protilátky. Celkom 10 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 12 zahŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003.


      Tabuľka 12: Východiskové charakteristiky pediatrických a dospievajúcich pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003



      Parameter

      1 mesiac až <12 rokov

      (N = 18)

      Všetci pacienti (N = 22)

      Čas od diagnostiky aHUS do prvej dávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.).


      0,51 (0,03 – 58)


      0.56 (0,03-191)

      Čas od súčasného klinického prejavu TMA do prvej dávky v štúdii (mesiace), medián (min., max.).


      0,23 (0,03; 4)


      0,2 (0,03; 4)

      Východiskový počet krvných doštičiek (x 109/l), medián (min., max.).


      110 (19; 146)


      91 (19; 146)

      Východisková hodnota LDH (U/l), medián (min., max.).


      1510 (282; 7164)


      1244 (282; 7164)

      Východisková hodnota eGFR (ml/min/1,73 m2), medián (min., max.).


      22 (10; 105)


      22 (10; 105)

      Pacienti v štúdii aHUS C10-003 dostávali Soliris po dobu minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočných 26 týždňov liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní. Zníženie aktivity terminálneho komplementu bolo pozorované u všetkých pacientov po zahájení liečby Solirisom. Soliris znižoval príznaky komplementom sprostredkovanej TMA aktivity, čo sa prejavilo ako zvýšenie priemerného počtu krvných doštičiek po 26 týždňoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Priemerný počet trombocytov (±SD) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 88

      ± 42 x109/l na hodnotu 281 ± 123 x109/l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov

      (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 293 ± 106 x109/l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby liekom Soliris zlepšila. Deväť z 11 pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu na začiatku štúdie, viac nepotrebovali dialýzu po 15. dni liečby ekulizumabom v štúdii. Odpovede boli rovnaké u všetkých vekových kategórií od 5 mesiacov až po 17 rokov veku. V aHUS štúdii C10-003, boli odpovede na Soliris podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami v génoch kódujúcich regulačný faktor proteínov alebo auto-protilátok k faktoru H, tak ako u pacientov bez týchto mutácií.


      Tabuľka 13 zahŕňa výsledky účinnosti pre aHUS C10-003.


      Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v prospektívnej aHUS štúdii C10-003



      Parameter účinnosti

      1 mesiac až < 12 rokov

      (N = 18)

      Po 26 týždňoch


      Všetci pacienti (N = 22)

      Po 26 týždňoch


      Úplná hematologická normalizácia, n (%)


      14 (78)


      18 (82)

      Medián trvania úplnej hematologickej normalizácie, týždne (rozpätie)1


      35 (13, 78)


      35 (13, 78)


      Úplná TMA odpoveď, n (%)


      11 (61)


      14 (64)

      Medián trvania úplnej TMA odpovede, týždne (rozpätie)


      40 (13, 78)


      37 (13, 78)


      Stav bez udalosti TMA, n (%)


      17 (94)


      21 (96)

      95% CI

      NA

      77; 99

      Denná miera intervencie TMA, medián


      NA NA


      0,4 (0; 1,7)


      0 (0; 1,01)

      (rozmedzie)

      Pred ekulizumabom Pri ekulizumabe

      eGFR zlepšenie ≥ 15 ml/min/ 1.73•m2, n (%)

      16 (89)

      19 (86)

      Zmeny v eGFR ( ≥ 15 ml/min/1.73•m2) za 26 týždňov, medián (rozmedzie)


      64 (0,146)


      58 (0, 146)


      Zlepšenie CKD ≥ 1 stupeň, n (%)


      14/16 (88)


      17/20 (85)


      Stav bez udalosti PE/PI, n (%)


      16 (89)


      20 (91)

      Stav bez potreby novej dialýzy, n (%)

      18 (100)

      22 (100)

      95% CI

      NA

      85; 100

      1 V deň ukončenia zberu údajov (12. október 2012), s mediánom trvania liečby Solirisom 44 týždňov (rozsah: 1 dávka až 88 týždňov).


      Dlhodobejšia liečba Solirisom (medián 55 týždňov, v rozmedzí od 1 dňa až do 107 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u pediatrických a dospievajúcich pacientov s aHUS. Ak liečba Solirisom trvala dlhšie ako 26 týždňov, jeden ďalší pacient (68 % pacientov celkovo) dosiahol kompletnú TMA odpoveď, a dvaja ďalší pacienti (91 % pacientov

      celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na poslednom zhodnotení, 19 z 22 pacientov (86 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti východiskovému stavu. Žiadny pacient nevyžadoval novú dialýzu pri liečbe Solirisom.


    2. Farmakokinetické vlastnosti


      Farmakokinetikaabiotransformácialieku


      Biotransformácia

      Humánne protilátky podliehajú endocytovej digescii v bunkách retikuloendoteliálneho systému. Ekulizumab obsahuje aminokyseliny vyskytujúce sa iba v prírode a nemá žiadne známe aktívne metabolity. Humánne protilátky sa katabolizujú prevažne lyzozómovými enzýmami na malé peptidy a aminokyseliny.


      Eliminácia

      Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na hodnotenie exkrécie/vylučovania Solirisu cez pečeň, obličky, pľúca alebo tráviaci trakt. V normálnych obličkách sa protilátky nevylučujú a svojou veľkosťou sa vylúčia z filtrácie.


      Farmakokineticképarametre

      U 40 pacientov s PNH sa uskutočnila 1-kompartmentová modelová analýza na odhad farmakokinetických parametrov po viacerých dávkach. Priemerný klírens bol 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, priemerný distribučný objem bol 110,3 ± 17,9 ml/kg a priemerný polčas eliminácie bol 11,3 ± 3,4 dňa. Na základe týchto údajov sa predpokladá začiatok rovnovážneho stavu približne 49 – 56 dní.


      U pacientov s PNH farmakodynamická aktivita priamo koreluje s koncentráciami ekulizumabu v sére a s udržiavaním úrovní po celý čas 35 mikrogramov na 1 ml, čo má za následok v podstate úplné zablokovanie hemolytickej aktivity u väčšiny pacientov s PNH.


      Druhá populačná FK analýza so štandardným1-kompartmentovým modelom sa uskutočnila

      s viacdávkovými FK údajmi od 37 pacientov s aHUS dostávajúcich odporúčaný režim Solirisu

      v štúdiách C08-002A/B a C08-003A/B. V tomto modeli bol pre typického pacienta s aHUS s telesnou hmotnosťou 70 kg klírens Solirisu 0,0139 l/h a distribučný objem bol 5,6 l. Eliminačný polčas bol

      297 h (približne 12,4 dní).


      Druhý populačný FK model bol použitý s viacdávkovými FK údajmi od 22 detských pacientov

      s aHUS, ktorí boli liečení odporúčaným režimom Solirisu v aHUS C10-003. Klírens a distribučný objem Solirisu sú závislé na hmotnosti, ktorá tvorí základ pre kategorizáciu základných dávkovacích schém u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2). Hodnoty klírens lieku Soliris u pediatrických pacientov s aHUS boli 10,4, 5,3 a 2,2 ml/hod s telesnou hmotnosťou v poradí 70, 30, a 10 kg a tomu zodpovedajúce hodnoty distribučného objemu boli 5,23, 2,76 a 1,21 l,. Zodpovedajúci polčas eliminácie zostal takmer bez zmeny v rozmedzí od 349 do 378 hodín (približne 14,5 až 15,8 dní).


      Klírens a polčas ekulizumabu sa tiež hodnotili v priebehu intervencií výmeny plazmy. Výmena plazmy viedla k približne 50 % poklesu koncentrácií ekulizumabu po 1 hodinovej intervencii

      a eliminačný polčas ekulizumabu sa znížil na 1,3 hodiny. Doplnkové dávkovanie sa odporúča, ak sa Soliris podáva pacientom s aHUS dostávajúcim infúziu alebo výmenu plazmy (pozri časť 4.2).


      U všetkých aHUS pacientov liečených Solirisom pri podávaní podľa odporúčania sa preukázalo rapídne a pretrvávajúce zníženie aktivity terminálneho komplementu. U pacientov s aHUS farmakodynamická aktivita koreluje priamo so sérovými koncentráciami ekulizumabu a udržiavanie minimálnych hladín približne 50 – 100 mikrogramov/ml vedie k v podstate kompletnému blokovaniu aktivity terminálneho komplementu u všetkých pacientov s aHUS.

      Osobitnéskupiny


      PNH

      Neuskutočnili sa oficiálne štúdie na hodnotenie farmakokinetiky Solirisu podávaného špeciálnym populáciám pacientov s PNH podľa pohlavia, rasy, veku (geriatrických), alebo podľa poruchy funkcie obličiek alebo pečene.


      Pediatrickí pacienti

      Farmakokinetika ekulizumabu sa hodnotila v štúdii M07-005 vrátane 7 pediatrických pacientov s PNH (vo veku 11 až menej ako 18 rokov).


      Hmotnosť bola významným kovariátom, ktorý má za následok nižší klírens ekulizumabu 0,0105 l/h

      u dospievajúcich pacientov. Dávkovanie pre pediatrických pacientov s hmotnosťou < 40 kg vychádza z dávkovania pre pediatrických pacientov s aHUS.


      aHUS

      Farmakokinetika Solirisu sa skúmala u pacientov s aHUS so škálou poruchy funkcie obličiek a veku. V týchto subpopuláciách pacientov s aHUS sa nepozorovali žiadne rozdiely vo farmakokinetických parametroch.


    3. Predklinické údaje o bezpečnosti


      Špecifickosť ekulizumabu pre C5 v ľudskom sére sa hodnotila v dvoch štúdiách in vitro.


      Krížová reaktivita ekulizumabu s tkanivami sa hodnotila posúdením viazania na súbor 38 humánnych tkanív. Expresia C5 v súbore humánnych tkanív skúmaných v tejto štúdii zodpovedá publikovaným správam o expresii C5, pretože C5 bol hlásený v hladkom svalstve, priečne pruhovanom svalstve

      a v epiteli obličkového proximálneho tubulu. Nebola pozorovaná žiadna neočakávaná krížová reaktivita s tkanivami.


      V 26-týždňovej štúdii toxicity uskutočnenej na myšiach s náhradnou protilátkou na myšací C5 liečba nemala vplyv na žiadne skúmané parametre toxicity. Hemolytická aktivita v priebehu štúdie bola účinne blokovaná u samičiek i samčekov myší.


      Reprodukčné štúdie s ekulizumabom na zvieratách sa neuskutočnili. Neboli pozorované žiadne účinky jednoznačne súvisiace s liečbou v štúdiách reproduktívnej toxikológie na myšiach s náhradnou inhibítorovou protilátkou na terminálny komplement.


      Keď boli matky vystavené protilátke počas organogenézy, z 230 potomkov narodených matkám, ktoré boli vystavené vyššej dávke protilátky (približne 4-násobok maximálnej odporúčanej dávky Solirisu pre ľudí, na základe porovnania s telesnou hmotnosťou), sa pozorovali dva prípady retinálnej dysplázie a jeden prípad umbilikálnej hernie; ale táto expozícia nezvýšila stratu plodu ani mieru úmrtia novorodencov.

      Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na vyhodnotenie genotoxického a karcinogenického potenciálu ekulizumabu ani jeho účinku na fertilitu.


  6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


    1. Zoznam pomocných látok


      Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný

      Polysorbát 80 Voda na injekcie

    2. Inkompatibility


      Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.


    3. Čas použiteľnosti


      30 mesiacov.


      Po nariedení sa má liek ihneď použiť. Ale chemická a fyzikálna stabilita bola dokázaná v priebehu 24 hodín pri teplote 2 C – 8 C.


    4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie


      Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

      Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

      Soliris injekčné liekovky v pôvodnom obale môžu byť vybraté z chladničky len jednorázovo po

      dobu maximálne 3 dní. Na konci tohto obdobia sa môže liek vrátiť späť do chladničky.Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.


    5. Druh obalu a obsah balenia


      30 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklenená, typ I) so zátkou (butyl, silikonizovaný) a s tesnením (hliník) s vyklápacím viečkom (polypropylén).


      Veľkosť balenia jednej injekčnej liekovky.


    6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


      Pred podávaním sa má roztok Solirisu vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.


      Pokyny:

      Nariedenie roztoku sa má vykonať v súlade s pravidlami dobrej praxe, zvlášť vzhľadom na asepsu.


      Odsajte celé množstvo Solirisu z injekčnej liekovky (liekoviek) použitím sterilnej injekčnej striekačky.


      Preneste odporúčanú dávku do infúzneho vaku.


      Soliris rozrieďte na konečnú koncentráciu 5 mg/ml tak, že do infúzneho vaku pridáte chlorid sodný

      9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku, chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45 %) injekčného roztoku, alebo 5 % dextrózu vo vode, ako rozpúšťadlo.

      Konečné množstvo nariedeného roztoku 5 mg/ml je 60 ml pre 300 mg dávku, 120 ml pre 600 mg dávku, 180 ml pre 900 mg dávku a 240 ml pre 1200 mg dávku. Roztok má byť číry a bezfarebný.


      Infúzny vak obsahujúci riedený roztok jemne premiešavajte, aby ste zaručili dôkladné zmiešanie lieku s rozpúšťadlom.

      Pred podávaním nechajte nariedený roztok ohriať sa na izbovú teplotu pôsobením okolitého vzduchu. Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý ostal v injekčnej liekovke, pretože liek neobsahuje žiadne

      konzervačné látky.


      Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

  7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


    Alexion Europe SAS

    1-15, avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison FRANCÚZSKO


  8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)


    EU/1/07/393/001


  9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


    Dátum prvej registrácie: 20. jún 2007

    Dátum posledného predĺženia: 20. jún 2012


  10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.


PRÍLOHA II


  1. VÝROBCOVIA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE


  2. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA


  3. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE


  4. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

  1. VÝROBCOVIA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE


    Názovaadresavýrobcovbiologickéholiečiva


    Lonza Biologics, plc. 228 Bath Road Slough

    Berkshire SL1 4DX Spojené kráľovstvo


    Alexion Rhode Island Manufacturing Facility (ARIMF) 100 Technology Way

    Smithfield, Rhode Island 02917 U.S.A.


    Lonza Biologics Tuas Pte Ltd. 35 Tuas South Avenue 6

    Singapur 637377


    Názovaadresavýrobcovzodpovednýchzauvoľneniešarže


    Almac Pharma Services

    22 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Spojené kráľovstvo


    Patheon Italia S.p.A Viale G. B. Stucchi, 110 20900 Monza (MB)

    Taliansko


    Tlačená písomná informácia pre používateľa lieku musí obsahovať názov a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.


  2. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA


    Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).


  3. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE


    Periodicky aktualizované správy o bezpečnosti

    Držiteľ rozhodnutia o registrácii predloží periodicky aktualizované správy o bezpečnosti tohto lieku v súlade s požiadavkami stanovenými v zozname referenčných dátumov Únie (zoznam EURD) uvedenom v ods. 7 článku 107c smernice 2001/83/ES a uverejnenom na európskom internetovom portáli pre lieky.

  4. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU


Plán riadenia rizík (RMP)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v module 1.8.2 registračnej dokumentácie a v rámci všetkých ďalších aktualizácií plánu riadenia rizík.


Aktualizovaný RMP riadenia rizík je potrebné predložiť:

Pacient sa má pozorovať hodinu po infúzii. Pri výskyte nežiaducej udalosti počas podávania Solirisu možno podľa uváženia lekára infúziu spomaliť alebo zastaviť. Ak sa infúzia spomalí, celková dĺžka infúzie nemá prekročiť dve hodiny u dospelých a dospievajúcich a štyri hodiny u detí vo veku menej ako 12 rokov.


  1. Zvláštne zaobchádzanie a uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 C – 8 C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Soliris injekčné liekovky v pôvodnom obale môžu byť vybraté z chladničky len jednorázovo po dobu maximálne 3 dní. Na konci tohto obdobia sa môže liek vrátiť späť do chladničky.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku po „EXP“. Dátum exspirácie

sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Domovská stránka
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
BalgarskiCestinaDanskDeutschEesti-keelEllinikaEnglishEspanolFrancaisHrvatskiItalianoLatviesu-valodaLietuviu-kalbaMagyarNederlandsPolskiPortuguesRomanaSlovenscinaSuomiSvenska

© 2015.