Rienso
ferumoxytol
Ijzer als ferumoxytol
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Wat is Rienso en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag dit middel niet aan u worden toegediend of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel toegediend?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Rienso is een ijzerpreparaat dat de werkzame stof ferumoxytol bevat, en het wordt via een infusie in een ader aan u toegediend. Het wordt bij volwassen patiënten met een verminderde nierfunctie gebruikt voor het behandelen van bloedarmoede door ijzertekort wat het gevolg is van een tekort aan opgeslagen ijzer.
Ijzer is een essentieel element dat noodzakelijk is voor het aanmaken van hemoglobine, een molecuul dat in de rode bloedcellen zit en dat zorgt voor het transport van zuurstof in het lichaam. Wanneer er onvoldoende ijzer in het lichaam is, kan geen hemoglobine worden aangemaakt, waardoor bloedarmoede (lage hemoglobinewaardes) ontstaat.
Het doel van behandeling met Rienso is het aanvullen van de ijzervoorraden van het lichaam.
Voordat Rienso aan u werd voorgeschreven, heeft uw arts bloedonderzoek gedaan om er zeker van te zijn dat uw bloedarmoede het gevolg is van ijzertekort.
U bent allergisch (overgevoelig) voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
U heeft een voorgeschiedenis van allergie op geneesmiddelen of u heeft eerder ernstige allergische (overgevoeligheids-)reacties doorgemaakt na gebruik van andere injecteerbare ijzerpreparaten.
U heeft een ijzerstapeling (te veel ijzer in uw lichaam).
Uw bloedarmoede wordt niet door een tekort aan ijzer veroorzaakt.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat dit middel aan u wordt toegediend:
als u in het verleden een geneesmiddelallergie heeft gehad
als u systemische lupus erythematosus heeft
als u reumatoïde artritis heeft
als u ernstige astma, eczeem of andere allergieën heeft
als u leverproblemen heeft
als u een probleem heeft met uw immuunsysteem
als u een infectie heeft, inclusief een infectie die zich door uw bloedbaan heeft verspreid
als u een afspraak heeft staan voor het maken van een MRI-scan, omdat dit geneesmiddel invloed kan hebben op de beoordeling van die scan. Om dezelfde reden dient u het uw arts of radioloog te vertellen als u in de afgelopen 6 maanden Rienso heeft gekregen en er daarna een MRI is afgesproken.
Rienso kan invloed hebben op de interpretatie van de uitslagen van tests voor het bepalen van de hoeveelheid ijzer in uw bloed.
Rienso mag niet worden gegeven aan kinderen en jongeren tot 18 jaar oud.
Gebruikt u naast Rienso nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Het gebruik van Rienso bij zwangere vrouwen is niet onderzocht. Uit onderzoek bij dieren is voortplantingstoxiciteit gebleken. Als u zwanger bent, dan mag Rienso niet aan u worden toegediend. Het is belangrijk dat u het aan uw arts vertelt als u zwanger bent, als u vermoedt dat u zwanger zou kunnen zijn of als u van plan bent zwanger te worden.
Als u zwanger zou kunnen worden, dan moet u tijdens de behandeling anticonceptiemiddelen gebruiken.
Als u tijdens de behandeling zwanger wordt, vraag uw arts dan om advies. Uw arts zal dan besluiten of u dit geneesmiddel wel of niet dient te krijgen.
Het is nog niet bekend of de werkzame stof in dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als u borstvoeding geeft, vraag dan aan uw arts om advies voordat Rienso aan u wordt toegediend.
Sommige mensen kunnen zich na de behandeling duizelig, verward of licht in het hoofd voelen. Als u een van deze bijwerkingen ervaart, bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschap of machines.
Dit geneesmiddel bevat kleine hoeveelheden ethanol (alcohol), minder dan 100 mg per injectieflacon van 17 ml.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per injectieflacon van 17 ml en is dus in wezen ‘natriumvrij’.
Uw arts beslist op basis van uw gewicht en uw bloeduitslagen hoeveel Rienso aan u wordt toegediend. De behandeling die u ontvangt, kan bestaan uit infusie van 1 of 2 injectieflacons Rienso (elk 510 mg)
en elke dosis wordt via een infuus in een ader ingebracht. Bij patiënten die twee injectieflacons ontvangen, wordt de tweede twee tot acht dagen na de eerste infusie toegediend. Uw arts beslist of u extra doses Rienso nodig heeft en hoe lang. Om ijzerstapeling te voorkomen controleert hij of zij ook de uitslagen van uw bloedonderzoek.
Uw arts of verpleegkundige zal Rienso via een infusie in een ader aan u toedienen. U zult hierbij liggen en uw bloeddruk en uw hartslagfrequentie zullen worden gecontroleerd. Rienso wordt toegediend in een omgeving waar een allergisch voorval op de juiste manier onmiddellijk kan worden behandeld.
Tijdens de infusie en gedurende ten minste 30 minuten na elke infusie wordt u nauwkeurig door uw arts of verpleegkundige geobserveerd. Vertel het onmiddellijk aan uw arts of verpleegkundige als u zich niet goed gaat voelen. Het kan zijn dat dan wordt besloten om met de infusie te stoppen.
Als u hemodialyse ondergaat, kan het zijn dat Rienso via een 15 minuten durende infusie aan u wordt toegediend tijdens een dialysesessie.
Bij een overdosis kan ijzer zich ophopen in uw lichaam. Uw arts controleert uw ijzerwaarden om ophoping van ijzer te voorkomen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u tijdens of kort na de behandeling een van de volgende verschijnselen of symptomen ervaart die wijzen op ernstige bijwerkingen: huiduitslag, jeuk, (plotselinge) duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, (toegenomen) zwelling, problemen met uw ademhaling, een piepende ademhaling of als u een ander probleem ervaart.
Bij sommige patiënten kunnen allergische reacties (ook wel anafylactische reacties genoemd) ernstig of zelfs levensbedreigend worden. Deze reacties kunnen gepaard gaan met complicaties aan het hart en de bloedsomloop, bewustzijnsverlies veroorzaken en zelfs tot de dood leiden. Als u ouder bent dan
65 jaar of een onderliggende aandoening heeft, zoals een lever- of hartziekte, kan het risico op ernstige gevolgen, waaronder overlijden, groter zijn na een ernstige allergische reactie.
Artsen weten dat deze mogelijke bijwerkingen bestaan en controleren u tijdens de infusie en gedurende minstens 30 minuten na de infusie. Ze hebben indien nodig ook een noodbehandeling beschikbaar.
Andere bijwerkingen die u aan uw arts, apotheker of verpleegkundige moet vertellen als deze ernstig worden:
bloeding, zwelling, blauwe plekken, pijn, uitslag, irritatie of warmte op de infusie/injectieplaats
duizeligheid
lage bloeddruk
zich zwak of moe voelen
zich soezerig of slaperig voelen
rood worden, opvliegers
het warm hebben, koorts
zweten (inclusief nachtelijk zweten)
rillingen
verhoogde bloeddruk (plotselinge verhoging van de bloeddruk)
huiduitslag, jeuk, donkerder worden van een stuk van de huid of de nagels, blauwe plekken, netelroos
brandend gevoel van de huid
kortademigheid
diarree
obstipatie
maagpijn/maagklachten
opgezwollen of opgeblazen buik
misselijkheid, braken
verkleuring van de ontlasting
veranderingen in de smaak
meer of minder eetlust
spier- of gewrichtspijn, zwakheid of stijfheid, spierkrampen
hoofdpijn
pijn op de borst/ongemak
rugpijn
veranderingen in de uitslagen van bloedtests (bv. de ijzerwaarden)
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
allergische reactie inclusief ernstige allergische reactie (zie paragraaf ‘ernstige bijwerkingen’)
brandend, prikkelend, doof of tintelend gevoel van de huid
uitdroging
maagklachten/indigestie
neusbloeding
droge mond
brandend of tintelend gevoel van de tong/mond
hogere traanproductie
wazig zien
jicht
afwijkende uitslagen van bloedonderzoek (lagere suikerspiegel, hogere kaliumwaarde, afwijkende leverfunctiewaarden, verhoogd aantal witte bloedcellen zoals eosinofielen)
De volgende ernstige bijwerkingen zijn kort na de toediening van Rienso gemeld:
levensbedreigende en fatale overgevoeligheidsreacties (anafylactische/anafylactoïde overgevoeligheid)
cardiovasculaire complicaties (die invloed hebben op het hart en de bloedvaten), waaronder een hartaanval, hartfalen, hartkloppingen, verwijding van de bloedvaten, veranderingen in uw hartslagfrequentie, waaronder ook een zwakke/afwezige hartslag, hart stopt met kloppen, hart
en ademhaling stopt, blauwverkleuring van de huid en/of van de slijmvliezen als gevolg van een tekort aan zuurstof in het bloed (cyanose)
flauwvallen/bewustzijnsverlies/niet reageren
plotseling opzwellen van de huid of slijmvliezen (angio-oedeem), huiduitslag
- piepende ademhaling (bronchospasme), hoesten, zwelling van de bovenste luchtwegen, moeilijkheden met ademhalen (veranderd ademtempo), niet kunnen ademhalen
keelirritatie, dichtgesnoerde keel, gezwollen lip, gezwollen tong
verkleuring op de injectieplaats, jeuk en verkleuring op de injectieplaats
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacons moeten vóór de toediening op tekenen van beschadiging of achteruitgaan van het product worden gecontroleerd door de persoon die het geneesmiddel toedient.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
De werkzame stof in dit middel is ijzer (als ferumoxytol 30 mg/ml).
1 ml oplossing voor infusie bevat 30 mg ijzer als ferumoxytol.
17 ml oplossing voor infusie bevat 510 mg ijzer in de vorm van ferumoxytol.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, polyglucose sorbitol carboxymethylether (PSC), natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), zoutzuur (voor pH-aanpassing) en water voor injectie.
Rienso is een zwart tot roodbruine oplossing voor infusie.
Rienso wordt geleverd in glazen injectieflacons die 17 ml bevatten. Rienso is verkrijgbaar in verpakkingen van 1, 2, 6 of 10 injectieflacon(s). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Takeda Pharma A/S
Dybendal Alle 10
2630 Taastrup Denemarken
T: +45 4677 1111
F: +45 4675 6640
Fabrikant:
Takeda Italia S.p.A. Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO) Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Takeda Belgium
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
Такеда България
Teл.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29
Takeda Belgium
Tél./Tel: +32 2 464 06 11
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722
Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 11 11
Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Takeda GmbH
Tel: 0800 825 3325
Takeda Nederland bv Tel: +31 23 56 68 777
Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669
Takeda Nycomed AS Tlf: + 47 6676 3030
TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε Tηλ: +30 210 6729570
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
Takeda Farmacéutica España S.A. Tel: +34 917 14 99 00
Takeda Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 608 13 00
Takeda France S.A.S Tél: +33 1 46 25 16 16
Takeda - Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: +351 21 120 1457
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96
Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91
Takeda Products Ireland Limited Tel: +353 (0) 1 6420021
Takeda GmbH, Podružnica Slovenija Tel: +386 (0) 59 082 480
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel.: +421 (2) 20 602 600
Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601
Oy Leiras Takeda Pharmaceuticals Ab Puh/Tel: +358 20 746 5000
Takeda Pharma A/S Tηλ: +45 46 77 11 11
Takeda Pharma AB Tel: + 46 8 731 28 00
Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0)1628 537 900
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Toediening van Rienso
Rienso mag uitsluitend worden toegediend wanneer personeel dat getraind is in het beoordelen en behandelen van anafylactische reacties onmiddellijk beschikbaar is.
Rienso moet als intraveneuze infusie via een nieuwe of bestaande veneuze toegangsplaats worden toegediend.
De toediening moet als volgt plaatsvinden: Hemodialysepatiënten:
De dosering mag pas beginnen wanneer de bloeddruk stabiel is en de patiënt minimaal één uur hemodialyse heeft ondergaan.
Voorallepatiënten:
Dien Rienso als infusie als volgt toe:
o 510 mg (één injectieflacon) verdund in 50-250 ml steriele 0,9% natriumchloride- oplossing of steriele 5% glucose-oplossing, toegediend gedurende minimaal 15 minuten (concentratie van 2-8 mg ijzer per ml).
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van overgevoeligheidsreacties, waaronder het controleren van de bloeddruk en de hartslagfrequentie tijdens en gedurende minimaal 30 minuten na elke infusie met Rienso. Bovendien moeten patiënten tijdens de infusie en gedurende minimaal 30 minuten na de infusie in een liggende of halfzittende houding worden geplaatst.
Dien een enkele injectieflacon als infusie toe. De tweede injectieflacon van het geneesmiddel moet twee tot acht dagen later als infusie worden toegediend, indien geïndiceerd in overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Onverenigbaarheden
Rienso mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd, met uitzondering van de infusievloeistoffen die hieronder worden genoemd.
Rienso mag uitsluitend worden gemengd met steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride- oplossing of steriele 5% glucose-oplossing tot een uiteindelijke concentratie van 2-8 mg ijzer per ml.
Er mogen geen andere intraveneuze verdunningsmiddelen en therapeutica worden gebruikt.
Overdosering
Overdosering moet behandeld worden, indien nodig met een ijzer-chelaatvormende verbinding.
Zie rubriek 4.9 van de SmPC voor meer informatie.
Stabiliteit en bewaren
Houdbaarheid – 48 maanden
Houdbaarheid na eerste opening en na verdunning voor infusie:
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 96 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk na eerste opening of onmiddellijk na verdunning worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zullen niet langer zijn dan 4 uur bij 25°C.
Bewaar in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate (PSUR) voor Rienso, heeft het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (PRAC) de volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
Overgevoeligheidsreacties
Cumulatief zijn 21 gevallen van overgevoeligheid (8 ernstige, 13 niet-ernstige) gemeld tijdens klinische onderzoeken. Sinds het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen tot het vergrendelingspunt van de gegevens van de huidige PSUR waren er cumulatief in totaal
527 gerapporteerde postmarketinggevallen van overgevoeligheidsreacties, waarvan meer dan 50% ernstig was, waaronder levensbedreigende allergische reacties (264 ernstige, 263 niet-ernstige). In totaal zijn cumulatief 42 fatale gevallen gerapporteerd. 29 ervan werden in verband gebracht met overgevoeligheidsreacties. Binnen de beperkingen die inherent zijn aan postmarketingrapportage kan het volgende rapportagepercentage worden berekend: sinds 30 juni 2014 is het cumulatieve, totale postmarketingrapportagepercentage van overgevoeligheid, gebaseerd op 2 g per persoon per jaar: 527/266.914 × 100 = 0,20%. Tijdens deze periode waarover de PSUR zich uitstrekt, zijn 45 nieuwe gevallen van overgevoeligheidsreacties gemeld: 24 ernstige, waaronder één fataal geval dat al is gemeld als onderdeel van de vorige PSUR als laat toegevoegde informatie en 21 niet-ernstige gevallen.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Na het vergrendelingspunt van de gegevens van de huidige PSUR zijn nog eens 6 fatale gevallen van overgevoeligheidsreacties met ferumoxytol gemeld. Twee van deze meldingen werden door de vergunninghouder in deze PSUR als laat toegevoegde informatie opgenomen. De bijkomende vier gevallen werden gemeld nadat deze PSUR was ingediend voor beoordeling. Alle zes fatale gevallen van overgevoeligheid werden gemeld in de VS en betroffen oudere patiënten (> 65 jaar oud) met comorbiditeiten. Eén patiënt had een allergie voor geneesmiddelen in de voorgeschiedenis. Bij 5 van deze 6 gevallen werd ferumoxytol met een i.v. injectie toegediend (ofwel snelle of langzame i.v. injectie); bij het andere geval is de wijze van toediening niet bekend.
Het dient te worden opgemerkt dat 28 van de 35 fatale gevallen van overgevoeligheidsreacties optraden bij oudere patiënten (> 65 jaar oud). Er is geen bewijs dat het risico van overgevoeligheidsreacties op zich verhoogd is bij oudere patiënten, hoewel deze patiënten een verhoogd risico lopen op complicaties.
Rekening houdend met het cumulatieve aantal van gemelde gevallen van overgevoeligheidsreacties (ernstige, niet-ernstige), waaronder 35 fatale gevallen, nam het PRAC nieuwe, extra risicobeperkende maatregelen in overweging, naast de risicobeperkende maatregelen die al zijn geïmplementeerd als onderdeel van de vorige PSUR, en gaf de aanbeveling dat een waarschuwing over de ernst van de afloop van overgevoeligheidsreacties bij patiënten ouder dan 65 of met comorbiditeiten dient te worden toegevoegd in rubriek 4.4 van de SPC.
InterferentiemetMRI(magneticresonanceimaging)
Tot op heden zijn geen spontane postmarketingmeldingen van interferentie met MRI ontvangen. Binnen deze PSUR heeft de vergunninghouder nog een literatuurbeoordeling gegeven, waarbij
9 relevante publicaties worden vermeld over ferumoxytol en MRI. Vier casusrapporten zijn gepubliceerd, waarbij de supraparamagnetische effecten van ferumoxytol op MR beeldvorming wordt beschreven en waarbij het belang wordt benadrukt dat radiologen dienen te weten of een patiënt recentelijk ferumoxytol heeft gekregen. Op basis van een beperkt aantal casusrapporten blijkt de invloed van ferumoxytol op de interpretatie van MRI’s, als gevolg van zijn unieke kristallijne structuur, hoofdzakelijk te worden waargenomen in de eerste paar weken na toediening en deze verdween, op basis van diergegevens, binnen 3 maanden. De vergunninghouder is van mening dat de huidige EU SPC de huidige literatuur nauwkeurig weergeeft en geschikte richtlijnen geeft voor beoefenaren in de EU. De vergunninghouder erkent echter dat Rostoker en Cohen minimaal
6 maanden aanbevelen na toediening van ferumoxytol, wat zij baseren op het onderzoek met
6 gezonde vrijwilligers dat door Storey et al. is gepubliceerd. Daarom stelde de vergunninghouder voor om als onderdeel van deze PSUR de huidige waarschuwing in rubriek 4.4 van de SPC aan te passen, zodat wordt vermeld dat interferentie met MRI kan voorkomen tot 6 maanden na toediening van ferumoxytol, zoals is overeengekomen met het PRAC.
In het kader van de beschikbare gegevens met betrekking tot overgevoeligheidsreacties en interferentie met MRI (magnetic resonance imaging) achtte het PRAC het gerechtvaardigd om de productinformatie te wijzigen.
Het CHMP gaat akkoord met de wetenschappelijke conclusies van het PRAC.
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor Rienso is het CHMP van mening dat de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel dat de werkzame stof ferumoxytol bevat gunstig is op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Geneesmiddel niet langer geregistreerd
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen te wijzigen.