In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat vinflunine een Pgp-substraat is zoals de andere vinca- alkaloïden, maar met een lagere affiniteit. Daarom zouden de risico's van klinisch significante interacties onwaarschijnlijk zijn.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen bij patiënten bij wie vinflunine werd gecombineerd met cisplatine, carboplatine, capecitabine of gemcitabine.

Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen bij patiënten wanneer vinflunine gecombineerd werd met doxorubicine. Deze combinatie werd echter geassocieerd met een bijzonder hoog risico op hematologische toxiciteit.

Een fase I-onderzoek waarbij het effect van behandeling met ketoconazol (een sterke CYP3A4- remmer) op de farmacokinetiek van vinflunine werd geëvalueerd, liet zien dat gelijktijdige toediening van ketoconazol (400 mg oraal eenmaal daags gedurende 8 dagen) leidde tot een toename van respectievelijk 30% en 50% van de blootstelling van het bloed aan vinflunine en zijn metaboliet 4-O- deacetyl-vinflunine (DVFL).

Daarom dient gelijktijdig gebruik van vinflunine met sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, ketoconazol, itraconazol en pompelmoessap) of inductoren (zoals rifampicine en Hypericum perfotarum (Sint-Janskruid)) te worden vermeden, aangezien ze de vinflunine- en DVFL-concentraties kunnen verhogen of verlagen (zie rubriek 4.4 en5.2).

Het gelijktijdig gebruik van vinflunine met andere QT/QTc interval verlengende geneesmiddelen moet worden vermeden (zie rubriek 4.4).

Een farmacokinetische interactie tussen vinflunine en gepegyleerde/liposomale doxorubicine werd waargenomen, resulterend in een duidelijke stijging van 15% tot 30% van de blootstelling aan vinflunine en een duidelijke twee- tot drievoudige daling van de AUC van doxorubicine, terwijl voor doxorubicinol de concentraties van de metaboliet niet werden beïnvloed. Volgens een in vitro onderzoek kunnen dergelijke wijzigingen gerelateerd zijn aan een adsorptie van vinflunine op de liposomen en een gewijzigde verspreiding in het bloed van beide bestanddelen. Derhalve is voorzichtigheid geboden bij gebruik van dit type combinatie.

Een mogelijke interactie met paclitaxel en docetaxel (CYP3-substraten) werd gesuggereerd in een in vitro onderzoek (lichte remming van het metabolisme van vinflunine). Er zijn nog geen specifieke klinische onderzoeken naar vinflunine in combinatie met deze bestanddelen uitgevoerd.

Het gelijktijdig gebruik van opioïden kan het risico van obstipatie verhogen.

1. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

   
   

   Anticonceptie bij mannen en vrouwen

   Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tot drie maanden na beëindiging van de behandeling.

   
   

   Zwangerschap

   Er zijn geen gegevens over het gebruik van vinflunine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is embryotoxiciteit en teratogeniciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van de resultaten van experimenteel onderzoek bij dieren en de farmacologische werking van het geneesmiddel, bestaat er een potentieel risico van embryonale en foetale afwijkingen.

   Vinflunine dient daarom niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien zwangerschap optreedt tijdens de behandeling, moet de patiënt op de hoogte worden gebracht van het risico voor het ongeboren kind en nauwlettend opgevolgd te worden. De mogelijkheid van genetisch advies moet worden overwogen. Genetisch advies wordt tevens aanbevolen voor patiënten die na de behandeling kinderen willen krijgen.

   Borstvoeding

   Het is niet bekend of vinflunine of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege de mogelijk zeer schadelijke effecten op zuigelingen, is borstvoeding tijdens behandeling met vinflunine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

   
   

   Vruchtbaarheid

   Advies over het bewaren van sperma dient te worden ingewonnen voorafgaand aan de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met vinflunine.

   
   

2. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

   
   

   Javlor kan bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak), die kunnen leiden tot een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd om niet te rijden of machines te bedienen als zij enige bijwerking ervaren met een mogelijke impact op het vermogen tot het uitvoeren van deze activiteiten (zie rubriek 4.8).

   
   

3. Bijwerkingen

   
   

   Samenvatting van het veiligheidsprofiel

   De meest frequente, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld in de twee fase II- onderzoeken en het ene fase III-onderzoek bij patiënten met transitioneel celcarcinoom van het urotheel (450 patiënten behandeld met vinflunine) waren hematologische aandoeningen, voornamelijk neutropenie en anemie; maagdarmstelselaandoeningen, met name obstipatie, anorexia, nausea, stomatitis/mucositis, braken, buikpijn en diarree, en algemene aandoeningen zoals asthenie/vermoeidheid.

   
   

   Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

   Bijwerkingen worden hieronder genoemd per systeem/orgaanklasse, frequentie en mate van ernst (NCI CTC versie 2.0). De frequentie van bijwerkingen wordt gedefinieerd met behulp van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot  1/10); soms ( 1/1.000 tot  1/100); zelden ( 1/10.000 tot  1/1.000); zeer zelden ( 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

   
   

   Tabel 4 Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met transitioneel cel carcinoom van het urotheel behandeld met vinflunine

   
   

   Systeem/orgaan klasse	Frequentie	Bijwerkingen	Ergste NCI-Graad per patiënt (%)
   			Elke Graad	Graad 3-4
   Infecties en parasitaire aandoeningen	Vaak	Neutropene infectie	2,4	2,4
   		Infecties (viraal, bacterieel, fungaal)	7,6	3,6
   	Soms	Neutropene sepsis	0,2	0,2
   Neoplasmata, benigne, maligne en niet- gespecificeerd	Soms	Tumorpijn	0,2	0,2
   Bloed- en lymfestelselaandoenin- gen	Zeer vaak	Neutropenie	79,6	54,6
   		Leukopenie	84,5	45,2
   		Anemie	92,8	17,3
   		Trombocytopenie	53,5	4,9
   	Vaak	Febriele neutropenie	6,7	6,7

   
   

   Immuunsysteemaan- doeningen	Vaak	Overgevoeligheid	1,3	0,2
   Endocriene aandoeningen	Soms	Syndroom van overmatige antidiuretisch hormoon secretie (SIADH)a	0,4 b	0,4 b
   Voedings- en stofwisselingsstoor- nissen	Zeer vaak	Hyponatriëmie	39,8	11,7
   		Verminderde eetlust	34,2	2,7
   	Vaak	Dehydratatie	4,4	2,0
   Psychische stoornissen	Vaak	Slapeloosheid	5,1	0,2
   Zenuwstelselaandoe- ningen	Zeer vaak	Perifere sensorische neuropathie	11,3	0,9
   	Vaak	Syncope	1,1	1,1
   		Hoofdpijn	6,2	0,7
   		Duizeligheid	5,3	0,4
   		Neuralgie	4,4	0,4
   		Dysgeusie	3,3	0
   		Neuropathie	1,3	0
   	Soms	Perifere motorneuropathie	0,4	0
   	Zelden	Posterieur Reversibel Encefalopathiesyn- drooma	0,03b	0,03b
   Oogaandoeningen	Soms	Visusstoornis	0,4	0
   Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen	Vaak	Oorpijn	1,1	0
   	Soms	Duizeligheid	0,9	0,4
   		Tinnitus	0,9	0
   Hartaandoeningen	Vaak	Tachycardie	1,8	0,2
   	Soms	Myocardiale ischemie	0,7	0,7
   		Myocardinfarct	0,2	0,2
   Bloedvataandoeningen	Vaak	Hypertensie	3,1	1,6
   		Adertrombose	3,6	0,4
   		Flebitis	2,4	0
   		Hypotensie	1,1	0,2
   Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoe- ningen	Vaak	Dyspneu	4,2	0,4
   		Hoesten	2,2	0
   	Soms	Acute ademhalingspro- blemen (ARDS)	0,2	0,2
   		Faryngolaryngeale pijn	0,9	0
   Maagdarmstelselaan- doeningen	Zeer vaak	Obstipatie	54,9	15,1
   		Buikpijn	21,6	4,7
   		Braken	27,3	2,9
   		Nausea	40,9	2,9
   		Stomatitis	27,1	2,7
   		Diarree	12,9	0,9
   	Vaak	Ileus	2,7	2,2
   		Dysfagie	2,0	0,4

   
   

   		Mondaandoenin- gen	4,0	0,2
   		Dyspepsie	5,1	0,2
   	Soms	Odynofagie	0,4	0,2
   		Maagaandoenin- gen	0,8	0
   		Oesofagitis	0,4	0,2
   		Tandvleesaan- doeningen	0,7	0
   Huid- en onderhuidaandoe- ningen	Zeer vaak	Alopecie	28,9	N.V.T.
   	Vaak	Rash	1,8	0
   		Urticaria	1,1	0
   		Pruritus	1,1	0
   		Hyperhidrose	1,1	0
   	Soms	Droge huid	0,9	0
   		Erytheem	0,4	0
   Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoe- ningen	Zeer vaak	Myalgie	16,7	3,1
   	Vaak	Spierzwakte	1,8	0,7
   		Artralgie	7,1	0,4
   		Rugpijn	4,9	0,4
   		Pijn in de kaak	5,6	0
   		Pijn in de ledematen	2,4	0
   		Botpijn	2,9	0
   		Pijn in het skeletspierstelsel	2,7	0,2
   Nier- en urinewegaandoeningen	Soms	Nierfalen	0,2	0,2
   Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoor- nissen	Zeer vaak	Asthenie/ vermoeidheid	55,3	15,8
   		Reactie op de injectieplaats	26,4	0,4
   		Pyrexie	11,7	0,4
   	Vaak	Pijn op de borst	4,7	0,9
   		Rillingen	2,2	0,2
   		Pijn	3,1	0,2
   		Oedeem	1,1	0
   	Soms	Extravasatie	0,7	0
   Onderzoeken	Zeer vaak	Gewichtsafname	24,0	0,4
   	Soms	Stijging transaminases	0,4	0
   		Gewichtstoename	0,2	0

   a bijwerkingen gemeld uit de postmarketingervaring

   b frequentie berekend op basis van non-TCCU klinisch onderzoek

   
   

   Bijwerkingen in alle indicaties

   Bijwerkingen die voorkomen bij patiënten met transitioneel celcarcinoom van het urotheel en bij patiënten met een andere ziekte dan deze indicatie en potentieel ernstige reacties of bijwerkingen die een klasse-effect zijn van de vinca-alkaloïden worden hieronder beschreven:

   
   

   Bloed- en lymfestelselaandoeningen

   Graad 3/4 neutropenie werd waargenomen bij 43,8% van de patiënten. Ernstige anemie en trombocytopenie kwamen minder vaak voor (respectievelijk 8,8 en 3,1%). Febriele neutropenie

   gedefinieerd als ANC < 1.000/mm3 en koorts  38,5°C van onbekende oorsprong zonder klinisch microbiologisch gedocumenteerde infectie (NCI CTC versie 2.0) werd waargenomen bij 5,2% van de patiënten. Infectie met Graad 3/4 neutropenie werd waargenomen bij 2,8% van de patiënten.

   In totaal overleden 8 patiënten (0,6% van de behandelde populatie) aan een infectie die optrad als complicatie tijdens neutropenie.

   
   

   Maagdarmstelselaandoeningen

   Obstipatie is een klasse-effect van de vinca-alkaloïden: 11,8% van de patiënten had last van ernstige obstipatie tijdens de behandeling met vinflunine. Graad 3/4 ileus gemeld bij 1,9% van de patiënten was reversibel met behulp van medische behandeling. Obstipatie wordt medisch behandeld (zie rubriek 4.4).

   
   

   Zenuwstelselaandoeningen

   Sensorische perifere neuropathie is een klasse-effect van de vinca-alkaloïden: Graad 3 werd ervaren bij 0,6% van de patiënten. Allen herstelden tijdens het onderzoek.

   Zeldzame gevallen van Posterieur Reversibel Encefalopathiesyndroom werden gemeld (zie rubriek 4.4).

   
   

   Cardiovasculaire aandoeningen

   Cardiale effecten zijn bekend als klasse-effect van de vinca-alkaloïden. Myocardinfarct of ischemie werd ervaren bij 0,5% van de patiënten en de meeste van hen hadden reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen of risicofactoren. Eén patiënt overleed na een myocardinfarct en een andere als gevolg van een cardiopulmonaal arrest. Weinig gevallen van QT-interval verlenging werden waargenomen na de toediening van vinflunine.

   
   

   Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

   Dyspneu trad op bij 3,2% van de patiënten, maar was zelden ernstig (Graad 3/4: 1,2%). Bronchospasme werd gemeld bij één patiënt die werd behandeld met vinflunine voor een andere aandoening dan de indicatie.

   
   

   Melding van vermoedelijke bijwerkingen

   

   Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

   
   

4. Overdosering

Het belangrijkste toxische effect als gevolg van een overdosering met vinflunine is beenmergsuppressie met een risico van ernstige infectie.

Er is geen tegengif bekend tegen overdosering van vinflunine. In geval van overdosering dient de patiënt op een gespecialiseerde afdeling te worden ondergebracht en dienen de vitale functies nauwlettend opgevolgd te worden. Andere gepaste maatregelen, zoals bloedtransfusies, toediening van antibiotica en groeifactoren dienen te worden genomen.

1. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

   
   

   1. Farmacodynamische eigenschappen

      
      

      Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, vinca-alkaloïden en analogen, ATC- code: L01CA05

      Werkingsmechanisme

      Vinflunine bindt aan tubuline op of nabij de vinca bindende locaties waardoor de polymerisatie in microtubuli wordt geremd, die resulteert in treadmilling suppressie, verstoring van de microtubuli dynamiek, mitotisch arrest en apoptose. In vivo vertoont vinflunine een significante antitumor activiteit tegen een breed spectrum van menselijke xenotransplantaties bij muizen zowel wat betreft overlevingsverlenging als remming van de tumorgroei.

      
      

      Klinische werkzaamheid en veiligheid

      Eén fase III- en twee fase II-onderzoeken ondersteunen het gebruik van Javlor voor de behandeling van gevorderd of gemetastaseerd transitioneel celcarcinoom van het urotheel als tweedelijnsbehandeling na het falen van een eerdere behandeling met platinumhoudende middelen.

      
      

      In de twee multicenter open-label, eenarmig fase II klinische onderzoeken werden in totaal 202 patiënten behandeld met vinflunine.

      
      

      In het multicentrum, open-label gecontroleerde fase III klinische onderzoek, werden 253 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met vinflunine + BSC (best mogelijke ondersteunende zorg) en 117 patiënten voor de BSC-arm. De mediane algemene overleving was 6,9 maanden (vinflunine + BSC) vs 4,6 maanden (BSC), maar het verschil bereikte geen statistische significantie; hazard ratio 0,88 (95% CI 0,69, 1,12). Er werd echter een statistisch significant effect gezien op de progressievrije overleving. De mediane progressievrije overleving was 3,0 maanden (vinflunine + BSC) vs 1,5 maanden (BSC) (p=0,0012).

      
      

      Bovendien toonde een vooraf gespecificeerde multivariantie-analyse, die werd uitgevoerd op de ITT- populatie, aan dat vinflunine een statistisch significant behandelingseffect had (p=0,036) op algemene overleving wanneer rekening werd gehouden met prognostische factoren (PS, viscerale betrokkenheid, alkalinefosfatase, hemoglobine, bekkenbestraling); hazard ratio 0,77 (95% CI 0,61, 0,98). Een statistisch significant verschil op algemene overleving (p=0,040) werd ook gezien in de in aanmerking komende populatie (welke 13 patiënten met klinisch significante inbreuken op het protocol bij de start uitsloot, die niet in aanmerking kwamen voor behandeling); hazard ratio 0,78 (95% CI 0,61, 0,99). Dit wordt als de meest relevante populatie beschouwd voor de analyse van de werkzaamheid, gezien deze het dichtst de populatie bestemd voor behandeling weerspiegelt.

      
      

      De werkzaamheid werd aangetoond zowel bij patiënten met of zonder eerder cisplatinum gebruik.

      In de in aanmerking komende populatie, toonden subgroep analyses in functie van eerder cisplatinum gebruik versus BSC op algemene overleving (OS) een HR (95% CI)=[0,64(0,40-1,03); p=0,0821] in afwezigheid van eerder cisplatinum, en een HR (95% CI)=[0,80(0,60-1,06); p=0,1263] in aanwezigheid van eerder cisplatinum.

      Na aanpassing volgens de prognostische factoren, toonden de analyses van OS in de subgroepen van patiënten zonder of met eerder cisplatinum respectievelijk een HR(95% CI)=[0,53 (0,32-0,88); p=0,0143] en een HR(95% CI)=[0,70 (0,53-0,94); p=0,0174].

      In de subgroep analyses van eerder cisplatinum gebruik versus BSC voor progressievrije overleving (PFS) waren de resultaten: HR (95% CI)=[0,55(0,34-0,89); p=0,0129] in afwezigheid van eerder cisplatinum, en een HR (95% CI)=[0,64(0,48-0,85);p=0,0040] in aanwezigheid van eerder cisplatinum. Na aanpassing volgens de prognostische factoren toonden de subgroepen van patiënten zonder of met eerder cisplatinum respectievelijk een HR(95% CI)=[0,51(0,31-0,86);p=0,0111] en een HR(95% CI)=[0,63(0,48-0,84);p=0,0016].

      
      

      Pediatrische patiënten

      Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Javlor in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van ureter- en blaascarcinoom en de behandeling van borstcarcinoom (zie rubriek

      4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

      1. Farmacokinetische eigenschappen

         
         

         De farmacokinetiek van vinflunine is lineair in het bereik van de toegediende doses (van 30 mg/m² tot 400 mg/m2) bij kankerpatiënten.

         De blootstelling van bloed aan vinflunine (AUC) correleerde significant met de ernst van leukopenie, neutropenie en vermoeidheid.

         
         

         Distributie

         Vinflunine wordt matig gebonden aan humane plasmaproteïnen (67,21,1%) met een verhouding tussen plasma- en volbloedconcentraties van 0,800,12. Proteïnebinding betreft vooral hoge dichtheid lipoproteïnen en serumalbumine en is niet-verzadigbaar in het bereik van vinflunineconcentraties waargenomen bij patiënten. Binding aan alfa-1-zuur-glycoproteïne en aan bloedplaatjes is te verwaarlozen ( 5%).

         Het terminale distributievolume is groot, 2422676 liter (ongeveer 35 l/kg) hetgeen wijst op een ruime distributie in weefsels.

         
         

         Biotransformatie

         Alle geïdentificeerde metabolieten worden gevormd door het cytochroom CYP3A4 iso-enzym, met uitzondering van 4-O-deacetylvinflunine (DVFL), de enige actieve metaboliet en belangrijkste metaboliet in bloed die wordt gevormd door multipele esterases.

         
         

         Eliminatie

         Vinflunine wordt geëlimineerd volgens een multi-exponentieel concentratieverval met een terminale halfwaardetijd (t1/2) rond de 40 uur. DVFL wordt langzaam gevormd en langzamer geëlimineerd dan vinflunine (t1/2 van ongeveer 120 uur).

         De uitscheiding van vinflunine en zijn metabolieten vindt plaats via de feces (2/3) en urine (1/3).

         In een farmacokinetische populatieanalyse bij 372 patiënten (656 farmacokinetische profielen) was de totale bloedklaring 40 l/uur met lage inter- en intra-individuele variabiliteit (respectievelijk 25% en 8%, uitgedrukt als variatiecoëfficiënt).

         
         

         Farmacokinetiek in speciale populaties

         
         

         Leverfunctiestoornis

         Er werd geen wijziging in de farmacokinetiek van vinflunine en DVFL waargenomen bij 25 patiënten met diverse graden van leverfunctiestoornissen, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Dit werd verder bevestigd door de farmacokinetische populatieanalyse (afwezigheid van verband tussen vinflunineklaring en biologische markers van leverfunctiestoornis). Dosisaanpassingen worden echter aanbevolen bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).

         
         

         Nierfunctiestoornis

         Een farmacokinetisch fase I-onderzoek werd uitgevoerd bij 2 groepen patiënten met nierfunctiestoornissen, gerangschikt volgens de berekende creatinineklaring (CrCl) waarden: groep 1 (n=13 patiënten) met een matige nierfunctiestoornis (40 ml/min  CrCl  60 ml/min) en groep 2 (n=20 patiënten) met een ernstige nierfunctiestoornis (20 ml/min  CrCl  40 ml/min). De farmacokinetische resultaten van deze studie duidden op een vermindering van de vinflunineklaring wanneer de CrCl verlaagd is. Dit wordt verder bevestigd door de farmacokinetische populatieanalyse (56 patiënten met CrCl tussen 20 ml/min en 60 ml/min), waaruit blijkt dat de vinflunine klaring wordt beïnvloed door de creatinineklaringwaarde (Cockcroft en Gault-formule). Dosisaanpassingen worden aanbevolen bij patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).

         
         

         Ouderen (≥ 75 jaar)

         Een farmacokinetische fase I studie met vinflunine werd uitgevoerd bij oudere patiënten (n=46). Vinfluninedoses werden aangepast op basis van 3 leeftijdsgroepen, zoals hieronder aangegeven:

         
         

         Leeftijd (j)	Aantal patiënten	Vinflunine (mg/m²)
         [ 70 – 75 [	17	320
         [ 75 – 80 [	15	280
         ≥ 80	14	250

         
         

         De vinflunineklaring was sterk verminderd bij patiënten van ≥ 80 jaar in vergelijking met een controlegroep van patiënten < 70 jaar. De farmacokinetiek van vinflunine was niet gewijzigd voor patiënten vanaf 70 jaar tot 75 jaar en patiënten vanaf 75 jaar tot 80 jaar.

         Gebaseerd op farmacokinetische en veiligheidsdata zijn dosisverminderingen aangewezen bij de oudere groepen: patiënten vanaf 75 jaar tot 80 jaar en patiënten van meer dan 80 jaar.

         Voor verdere cycli dient de dosis aangepast te worden in geval van toxiciteit (zie rubriek 4.2).

         
         

         Overige

         Volgens de farmacokinetische populatieanalyse hebben noch geslacht noch de performance status (ECOG-score) invloed op de vinflunineklaring die rechtstreeks evenredig is aan het lichaamsoppervlak.

         
         

      2. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

      
      

      Beeldvormende distributiestudies die radioactieve vinflunine bij ratten volgden, illustreerden dat het gehalte van het bestanddeel in longen, nieren, lever, speeksel- en endocriene klieren en het maag- darmkanaal snel hoger was dan in het bloed.

      
      

      Preklinische gegevens lieten matige tot ernstige neutropenie en lichte anemie zien bij alle geteste diersoorten, met levertoxiciteit bij honden en ratten (gekenmerkt door dosisafhankelijke stijgingen in levertransaminases en levernecrose/hepatocellulaire veranderingen bij hoge doses). Deze toxische effecten waren dosisgerelateerd en volledig of gedeeltelijke reversibel na een herstelperiode van 1 maand. Vinflunine veroorzaakte geen perifere neuropathie bij dieren.

      Vinflunine heeft aangetoond clastogeen te zijn (leidt tot chromosoombreuk) in de in vivo micronucleustest bij ratten en mutageen en clastogeen in een lymfoomtest bij muizen (zonder metabole activatie).

      
      

      Het carcinogeen potentieel van vinflunine is niet onderzocht.

      Bij reproductieonderzoeken bleek vinflunine embryolethaal en teratogeen in konijnen en teratogeen in ratten. Tijdens een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten leidde vinflunine tot misvormingen van de uterus en vagina bij 2 vrouwtjes en had het een negatieve invloed op de paring en/of de implantatie van het eitje en verlaagde duidelijk het aantal concepti.

      
      

2. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

   
   

   1. Lijst van hulpstoffen

      
      

      Water voor injecties

      
      

   2. Gevallen van onverenigbaarheid

      
      

      Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.

      
      

   3. Houdbaarheid

      
      

      Ongeopende injectieflacon 3 jaar.

      Verdunde oplossing

      De chemische en fysische in-use stabiliteit is voor het verdunde geneesmiddel als volgt aangetoond:

      • beschermd tegen licht in polyethyleen of polyvinylchloride infuuszakken: maximaal 6 dagen in de koelkast (2°C – 8°C), of maximaal 24 uur bij 25°C;

      • blootgesteld aan licht in polyethyleen of polyvinylchloride infuussets bij 25°C gedurende maximaal 1 uur.

      
      

      Vanuit microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de in-use opslagtijden en -condities voorafgaand aan gebruik; dit is normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

      
      

   4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

      
      

      Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).

      Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.

      
      

      Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

      
      

   5. Aard en inhoud van de verpakking

      
      

      Helder glas type I injectieflacons, gesloten door een grijze butyl of zwarte chlorobutyl rubber stop, gezet in een aluminium ring en een capsule. Elke injectieflacon bevat ofwel 2 ml (50 mg vinflunine), 4 ml (100 mg vinflunine) of 10 ml (250 mg vinflunine) concentraat voor oplossing voor infusie.

      
      

      Verpakkingsgrootte van 1 en 10 injectieflacons.

      
      

      Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

      
      

   6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

      
      

      Algemene voorzorgsmaatregelen voor bereiding en toediening.

      Vinflunine is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker en net als bij andere mogelijk toxische middelen is voorzichtigheid geboden bij het hanteren van Javlor. De procedure voor de juiste hantering en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker dient te worden gevolgd. Alle overhevelingprocedures vereisen een nauwlettend gebruik van aseptische technieken, bij voorkeur met gebruik van een veiligheidskap met verticale laminaire flow. Javlor oplossing voor infusie dient uitsluitend te worden bereid en toegediend door personeel dat speciaal is getraind in het werken met cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag niet met Javlor werken. Het gebruik van handschoenen, beschermbrillen en beschermende kleding wordt aanbevolen.

      Indien de oplossing in contact komt met de huid, dient deze onmiddellijk grondig te worden gewassen met water en zeep. Indien het in contact komt met de slijmvliezen, dienen deze grondig met water te worden gespoeld.

      
      

      Verdunning van het concentraat

      Het volume van Javlor (concentraat) overeenkomend met de berekende dosis vinflunine moet worden gemengd in een 100 ml zak natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie. Glucose

      50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie kan eveneens worden gebruikt. De verdunde oplossing dient beschermd te worden tegen licht tot de toediening (zie rubriek 6.3).

      
      

      Wijze van toediening

      Javlor is UITSLUITEND voor intraveneus gebruik. Javlor is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

      Na verdunning van het Javlor concentraat, zal de oplossing voor infusie als volgt worden toegediend:

      • Een veneuze toegang moet worden klaargemaakt voor een 500 ml zak natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie in een grote vene, bij voorkeur in de bovenkant van de onderarm of met gebruik van een centrale veneuze lijn. De aders van de handrug en aders die dicht bij de gewrichten liggen, moeten worden vermeden

      • De intraveneuze infusie moet gestart worden met de helft van de 500 ml zak natriumchloride

        9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of de glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie,

        d.w.z. 250 ml, met een vrije flowsnelheid om de ader te spoelen.

      • De Javlor oplossing voor infusie moet worden ‘piggy-backed’ aan de zijpoort die zich het dichtst bij de 500 ml zak bevindt om Javlor verder te verdunnen tijdens de toediening.

      • De Javlor oplossing voor infusie moet worden toegediend gedurende 20 minuten.

      • De doorgankelijkheid moet regelmatig worden beoordeeld en extravasatiemaatregelen moeten worden gehandhaafd gedurende de infusie.

      • Na voltooiing van de infusie, moet de resterende 250 ml van de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of van de glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie worden toegediend met een flowsnelheid van 300 ml/uur. Om de ader te spoelen, dient toediening van Javlor oplossing voor infusie altijd te worden gevolgd door ten minste hetzelfde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.

      
      

      Verwijdering

      Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.

      
      

3. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

   
   

   PIERRE FABRE MEDICAMENT

   Les Cauquillous 81500 Lavaur Frankrijk

   
   

4. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

   
   

   EU/1/09/550/001-012

   
   

5. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

   
   

   Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 september 2009 Datum van laatste verlenging: 16 mei 2014

   
   

6. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

{MM/JJJJ}

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ().

BIJLAGE II

1. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

   
   

2. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

   
   

3. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

   
   

4. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

1. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

   
   

   Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

   
   

   FAREVA PAU FAREVA PAU 1

   Avenue du Béarn F-64320 Idron Frankrijk

   
   

2. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

   
   

   Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2).

   
   

3. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

   
   

   • Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)

     
     

     De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

     
     

4. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

   
   

   • Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)

     
     

     De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

     
     

     Een RMP-update wordt ingediend:

     • op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

     • steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

   
   

   Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.

   
   

   BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER

   
   

   
   

   1. ETIKETTERING

      
      

      GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

      
      

      KARTONNEN DOOS

      
      

      1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

      
      

      Javlor 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie vinflunine

      
      

      2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

      
      

      Eén ml concentraat bevat 25 mg vinflunine (als bitartraat).

      
      

      

      Eén 2 ml injectieflacon bevat 50 mg vinflunine (als bitartraat) Eén 4 ml injectieflacon bevat 100 mg vinflunine (als bitartraat) Eén 10 ml injectieflacon bevat 250 mg vinflunine (als bitartraat)

      
      

      3. LIJST VAN HULPSTOFFEN

      
      

      Water voor injecties als hulpstof.

      
      

      4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

      
      

      10 injectieflacons van 2 ml
      1 injectieflacon van 4 ml
      10 injectieflacons van 4 ml
      1 injectieflacon van 10 ml
      10 injectieflacons van 10 ml

      Concentraat voor oplossing voor infusie 1 injectieflacon van 2 ml

      
      

      

      50 mg / 2 ml

      100 mg / 4 ml

      250 mg / 10 ml

      
      

      5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

      
      

      UITSLUITEND voor intraveneus gebruik, na verdunning. Fataal als gegeven langs andere toedieningswegen.

      Voor gebruik de bijsluiter lezen.

      
      

      
      

      6.

      EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

      ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

      
      

      

      Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

      
      

      7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

      
      

      Cytotoxisch. Met voorzichtigheid behandelen.

      
      

      8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

      
      

      EXP:

      Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van verdund geneesmiddel.

      
      

      9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

      
      

      Bewaren in de koelkast.

      
      

      

      Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.

      
      

      10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

      
      

      Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

      
      

      11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

      
      

      PIERRE FABRE MEDICAMENT

      Les Cauquillous 81500 Lavaur Frankrijk

      
      

      12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

      
      

      

      EU/1/09/550/001 (doos van 1 injectieflacon van 2 ml met grijze stop) EU/1/09/550/002 (doos van 10 injectieflacons van 2 ml met grijze stop) EU/1/09/550/003 (doos van 1 injectieflacon van 4 ml met grijze stop) EU/1/09/550/004 (doos van 10 injectieflacons van 4 ml met grijze stop) EU/1/09/550/005 (doos van 1 injectieflacon van 10 ml met grijze stop) EU/1/09/550/006 (doos van 10 injectieflacons van 10 ml met grijze stop) EU/1/09/550/007 (doos van 1 injectieflacon van 2 ml met zwarte stop) EU/1/09/550/008 (doos van 10 injectieflacons van 2 ml met zwarte stop) EU/1/09/550/009 (doos van 1 injectieflacon van 4 ml met zwarte stop) EU/1/09/550/010 (doos van 10 injectieflacons van 4 ml met zwarte stop) EU/1/09/550/011 (doos van 1 injectieflacon van 10 ml met zwarte stop) EU/1/09/550/012 (doos van 10 injectieflacons van 10 ml met zwarte stop)

      
      

      13. BATCHNUMMER

      
      

      Lot

      
      

      14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

      
      

      Geneesmiddel op medisch voorschrift.

      
      

      15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

      
      

      16. INFORMATIE IN BRAILLE

      
      

      Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

      
      

      17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

      
      

      2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

      
      

      18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

      
      

      

      PC: {nummer} SN: {nummer} NN: {nummer}

      
      

      GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD

      
      

      ETIKET INJECTIEFLACON

      
      

      1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

      
      

      Javlor 25 mg/ml steriel concentraat vinflunine

      UITSLUITEND voor IV-gebruik, na verdunning

      
      

      2. WIJZE VAN TOEDIENING

      
      

      Zie bijsluiter

      
      

      3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM

      
      

      EXP

      
      

      4. BATCHNUMMER

      
      

      Lot:

      
      

      5. INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

      
      

      50 mg / 2 ml

      

      100 mg / 4 ml

      250 mg / 10 ml

      
      

      6. OVERIGE

      
      

   2. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Javlor 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

vinflunine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u.

• Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

• Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.

• Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

  
  

  Inhoud van deze bijsluiter

  
  

  1. Wat is Javlor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

  2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

  3. Hoe gebruikt u dit middel?

  4. Mogelijke bijwerkingen

  5. Hoe bewaart u dit middel?

  6. Inhoud van de verpakking en overige informatie

  
  

  1. Wat is Javlor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

     
     

     Javlor bevat het werkzame bestanddeel vinflunine, dat behoort tot een groep van geneesmiddelen tegen kanker, vinca-alkaloïden genaamd. Deze geneesmiddelen beïnvloeden de groei van de kankercellen door de celdeling te stoppen, hetgeen celdood veroorzaakt (cytotoxiciteit).

     
     

     Javlor wordt gebruikt voor de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde kanker van de blaas en de urinewegen wanneer een eerdere behandeling met platinum bevattende geneesmiddelen geen resultaat heeft opgeleverd.

     
     

  2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

• U heeft een infectie gehad (in de afgelopen 2 weken) of u heeft momenteel een ernstige infectie.

• U geeft borstvoeding.

• De aantallen van uw witte bloedcellen en/of bloedplaatjes zijn te laag.

  
  

  Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

  Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:

• als u lever-, nier- of hartproblemen heeft,

• als u een neurologisch symptoom ondervindt zoals hoofdpijn, veranderde mentale status die kan leiden tot verwardheid en coma, stuipen, wazig zien en hoge bloeddruk omdat u mogelijk moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel,

• als u andere geneesmiddelen gebruikt die genoemd zijn in "Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?" hieronder,

• als u last heeft van verstopping of als u wordt behandeld met geneesmiddelen tegen de pijn (opioïden), of als u een abdominale kanker heeft, of als u abdominale chirurgie onderging,

• Als u vader wil worden van een kind (zie "Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid" hieronder).

Uw aantal bloedcellen zal regelmatig gecontroleerd worden voor en tijdens de behandeling, omdat een laag aantal bloedcellen een zeer vaak voorkomende bijwerking met Javlor is.

Verstopping (obstipatie) is een zeer vaak voorkomende bijwerking van Javlor. Om verstopping tegen te gaan kunt u laxeermiddelen toegediend krijgen.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Javlor is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Javlor nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.

In het bijzonder moet u uw arts vertellen als u geneesmiddelen inneemt die een van de volgende werkzame bestanddelen bevatten:

• ketoconazol en itraconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties,

• opioïden, gebruikt voor de behandeling van pijn,

• ritonavir, gebruikt voor de behandeling van HIV-infectie,

• doxorubicine en gepegyleerde liposomale doxorubicine, gebruikt voor de behandeling van sommige vormen van kanker,

• rifampicine, gebruikt bij de behandeling van tuberculose of meningitis,

• kruidenpreparaat met hypericum perforatum (Sint-Janskruid) gebruikt voor de behandeling van lichte tot matige depressie.

  
  

  Waarop moet u letten met eten en drinken?

  U dient het uw arts te vertellen als u pompelmoessap drinkt aangezien dit het effect van Javlor kan versterken.

  U moet ook water drinken en voedsel eten dat rijk aan vezels is.

  
  

  Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

  Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

  
  

  Indien u een vruchtbare vrouw of man bent, moet u een doeltreffende anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis Javlor.

  
  

  U moet Javlor niet toegediend krijgen als u zwanger bent, tenzij het absoluut noodzakelijk is. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Javlor.

  Als u vader wil worden van een kind, moet u advies inwinnen bij uw arts. U kunt advies vragen over het bewaren van sperma voordat u begint met uw behandeling.

  
  

  Rijvaardigheid en het gebruik van machines

  Javlor kan bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid en duizeligheid. Bestuur geen voertuig en gebruik geen machines als u bijwerkingen ondervindt die uw concentratie- en reactievermogen beïnvloeden.

  
  

  1. Hoe gebruikt u dit middel? Dosering

     De aanbevolen dosering bij volwassen patiënten is 320 mg/m² lichaamsoppervlak (dit wordt berekend door de arts op basis van uw gewicht en uw lengte). De behandeling wordt elke 3 weken herhaald.

     Uw arts zal de startdosis van Javlor aanpassen, op basis van uw leeftijd en fysieke toestand en in specifieke situaties:

• als u eerder bestraling van het bekken heeft gehad

• als u matige tot ernstige nierproblemen heeft

• als u leverproblemen heeft.

  
  

  Gedurende de behandeling kan uw arts de dosis van Javlor verlagen en de behandeling uitstellen of onderbreken als u bepaalde bijwerkingen ondervindt.

  
  

  Javlor toediening

  Javlor zal u worden toegediend door een bevoegd beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als intraveneus infuus (infuus in de ader) gedurende 20 minuten. Javlor mag niet intrathecaal (in het ruggenmerg) gegeven worden.

  Javlor is een concentraat dat voorafgaand aan de toediening moet worden verdund.

  
  

  1. Mogelijke bijwerkingen

     
     

     Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

     
     

     Vertel uw arts onmiddellijk als u een of meer van de volgende ernstige bijwerkingen ontwikkelt tijdens de behandeling met Javlor:

• koorts en/of rillingen; dit kunnen infectieverschijnselen zijn

• pijn op de borst; dit kan duiden op een hartaanval

• verstopping die aanhoudt ondanks behandeling met laxeermiddelen

• hoofdpijn, veranderde mentale status die kan leiden tot verwardheid en coma, stuipen, wazig zien en hoge bloeddruk; dit kunnen verschijnselen zijn van een neurologische aandoening zoals “posterieur reversibel encefalopathiesyndroom” (zie rubriek 2 “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”)

  
  

  Andere bijwerkingen kunnen omvatten:

  Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)

• buikpijn, misselijkheid, braken

• verstopping, diarree

• ontsteking van het slijmvlies van de mond

• vermoeidheid, spierpijn

• gebrek aan gevoel bij aanraking

• gewichtsafname, verminderde eetlust

• haarverlies

• reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, zwelling)

• koorts

• lage aantallen witte bloedcellen, rode bloedcellen en/of bloedplaatjes (waargenomen in bloedtesten)

• lage natriumspiegels in het bloed (hyponatriëmie).

  
  

  Vaak (kan tot 1 op de 10 personen treffen)

• rillingen, overmatig zweten

• allergie, uitdroging, hoofdpijn, huiduitslag, jeuk

• problemen met de spijsvertering, pijn in de mond, op de tong en kiespijn, verandering van de smaak

• spierzwakte, pijn in de kaak, pijn in de ledematen, rugpijn, pijn in de gewrichten, spierpijn, botpijn, oorpijn

• duizeligheid, slapeloosheid, voorbijgaand bewustzijnsverlies

• problemen met lichaamsbewegingen

• snelle hartslag, verhoogde bloeddruk, verlaagde bloeddruk

• ademhalingsproblemen, hoesten, borstpijn

• zwelling van uw armen, handen, voeten, enkels, benen en andere lichaamsdelen

• ontsteking van de aderen (flebitis).

  
  

  Soms (kan tot 1 op de 100 personen treffen)

• gezichtsstoornissen

• droge huid, roodheid van de huid

• spiercontractie stoornissen

• keelpijn, tandvleesaandoeningen

• gewichtstoename

• problemen bij het plassen

• rinkelen of suizen in de oren (tinnitus)

• verhoogde leverenzymen (waargenomen in bloedtesten)

• “Syndroom van overmatige antidiuretisch hormoon secretie”, een aandoening die lage natriumspiegels in het bloed veroorzaakt

• tumorpijn.

  
  

  Het melden van bijwerkingen

  Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

  
  

  1. Hoe bewaart u dit middel?

     
     

     Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

     
     

     Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket van de injectieflacon en de kartonnen omdoos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.

     
     

     Het is zeer onwaarschijnlijk dat u gevraagd zal worden om dit geneesmiddel zelf te bewaren.

     De bewaaromstandigheden zijn beschreven in de rubriek bedoeld voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

     
     

     Ongeopende injectieflacons

     Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

     Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.

     
     

     Verdunde oplossing

     De verdunde oplossing moet onmiddellijk gebruikt worden.

     
     

     Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

     
     

  2. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel?

• De werkzame stof in dit middel is vinflunine. Elke ml concentraat bevat 25 mg vinflunine (als bitartraat).

  Eén injectieflacon van 2 ml bevat 50 mg vinflunine (als bitartraat). Eén injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg vinflunine (als bitartraat). Eén injectieflacon van 10 ml bevat 250 mg vinflunine (als bitartraat).

• De andere stof in dit middel is water voor injecties.

Hoe ziet Javlor eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Javlor is een heldere, kleurloze tot licht gele oplossing. Het wordt geleverd in heldere glazen injectieflacons bevattende 2 ml, 4 ml of 10 ml concentraat, afgesloten met een rubber stop. Elke verpakking bevat 1 of 10 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous 81500 Lavaur Frankrijk

Fabrikant

FAREVA PAU FAREVA PAU 1

Avenue du Béarn F-64320 Idron Frankrijk

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ().

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel of beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

GEBRUIKSAANWIJZING

Algemene voorzorgsmaatregelen voor bereiding en toediening.

Vinflunine is een cytotoxisch geneesmiddel tegen kanker en net als bij andere mogelijk toxische middelen is voorzichtigheid geboden bij het hanteren van Javlor. De procedure voor de juiste hantering en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker dient te worden gevolgd. Alle overhevelingprocedures vereisen een nauwlettend gebruik van aseptische technieken, bij voorkeur met gebruik van een veiligheidskap met verticale laminaire flow. Javlor oplossing voor infusie dient uitsluitend te worden bereid en toegediend door personeel dat speciaal is getraind in het werken met cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag niet met Javlor werken. Het gebruik van handschoenen, beschermbrillen en beschermende kleding wordt aanbevolen.

Indien de oplossing in contact komt met de huid, dient deze onmiddellijk grondig te worden gewassen met water en zeep. Indien het in contact komt met de slijmvliezen, dienen deze grondig met water te worden gespoeld.

Verdunning van het concentraat

Het volume Javlor (concentraat) overeenkomend met de berekende dosis vinflunine moet worden gemengd in een 100 ml zak natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie. Glucose

50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie kan eveneens worden gebruikt. De verdunde oplossing dient beschermd te worden tegen licht tot de toediening (zie rubriek 6.3).

Wijze van toediening

Javlor is UITSLUITEND voor intraveneus gebruik. Javlor is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Na verdunning van het Javlor concentraat, zal de Javlor oplossing voor infusie als volgt worden toegediend:

• Een veneuze toegang moet worden klaargemaakt voor een 500 ml zak natriumchloride 9 mg/ml

  (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie in een grote vene, bij voorkeur in de bovenkant van de onderarm of met gebruik van een centrale lijn. De aders van de handrug en aders die dicht bij de gewrichten liggen, moeten worden vermeden.

• De intraveneuze infusie moet gestart worden met de helft van de 500 ml zak natriumchloride

  9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of de glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie,

  d.w.z. 250 ml, met een vrije flowsnelheid om de ader te spoelen.

• De Javlor oplossing voor infusie moet worden ‘piggy-backed’ aan de zijpoort die zich het dichtst bij de 500 ml zak bevindt om Javlor verder te verdunnen tijdens de toediening.

• De Javlor oplossing voor infusie moet worden toegediend gedurende 20 minuten.

• De doorgankelijkheid moet regelmatig worden beoordeeld en extravasatiemaatregelen moeten worden gehandhaafd gedurende de infusie.

• Na voltooiing van de infusie, moet de resterende 250 ml van de natriumchloride 9 mg/ml (0,9%)

oplossing voor infusie of van de glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie worden toegediend met een flowsnelheid van 300 ml/uur. Om de ader te spoelen, dient toediening van Javlor oplossing voor infusie altijd te worden gevolgd door ten minste hetzelfde volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie of glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor infusie.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.

Bewaaromstandigheden Ongeopende injectieflacons Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.

Verdunde oplossing:

De chemische en fysische in-use stabiliteit is voor de verdunde oplossing als volgt aangetoond:

• beschermd tegen licht in polyethyleen of polyvinylchloride infuuszakken maximaal 6 dagen in de koelkast (2°C-8°C), of maximaal 24 uur bij 25°C.

• blootgesteld aan licht in polyethyleen of polyvinylchloride infuussets bij 25°C gedurende maximaal 1 uur.

Vanuit microbiologisch standpunt dient het product onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt. Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt is de gebruiker verantwoordelijk voor de in-use opslagtijden en -condities voorafgaand aan gebruik; dit is normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C, tenzij verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.