Page d'accueil Page d'accueil
AstraZeneca

Unituxin
dinutuximab

Notice : Informations de l’utilisateur


Unituxin 3,5 mg/ml en solution à diluer pour perfusion

dinutuximab


image

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.


Il peut arriver qu’un enfant prenant ce médicament lise la notice, mais il s’agira généralement plutôt d’un parent/aidant. Néanmoins, l’intégralité de cette notice s’adresse à « vous ».


Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous.


Qu’est-ce que Unituxin et contenu de l’emballage extérieur


Unituxin est une solution pour perfusion transparente et incolore en flacon (en verre) transparent. Chaque boîte contient un flacon.


Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant


United Therapeutics Europe, Ltd. Unither House

Curfew Bell Road Chertsey

Surrey KT16 9FG

Royaume-Uni

Tél : +44 (0)1932 664884

Fax : +44 (0)1932 573800

E-mail : druginfo@unither.com


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est


Autres sources d’information

. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->


Posologie et mode d’administration


L’utilisation d’Unituxin est strictement réservée au milieu hospitalier. Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration d’anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de santé capable de prendre en charge les réactions allergiques graves, y compris les anaphylaxies, dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.


Posologie


Unituxin doit être administré par perfusion intraveineuse pendant cinq cycles à une dose de 17,5 mg/m2par jour. Il sera administré les jours 4 à 7 au cours des cycles 1, 3 et 5 (chaque cycle durant environ 24 jours) et les jours 8 à 11 au cours des cycles 2 et 4 (chaque cycle durant environ 28 jours).


Le schéma thérapeutique comporte du dinutuximab, du GM-CSF, de l’IL-2 et de l’isotrétinoïne, administrés pendant six cycles consécutifs. Le schéma posologique complet est présenté dans le Tableau 1 et le

Tableau 2.


Tableau 1 : Schéma posologique des cycles 1, 3 et 5 à base d’Unituxin, de GM-CSF et d’isotrétinoïne


Jour

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15 à

24

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Dinutuximab2

X

X

X

X

Isotrétinoïne3

X

X

X

X

X

Ce médicament n'est plus autorisé

  1. Facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) : 250 μg/m2/jour, administrés soit par

    injection sous-cutanée (fortement recommandé) ou par perfusion intraveineuse sur une durée de 2 heures.

  2. Dinutuximab : 17,5 mg/m2/jour, administrés par perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 20 heures.

  3. Isotrétinoïne : pour un poids corporel supérieur à 12 kg : 80 mg/m2 administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 160 mg/m2/jour ; pour un poids corporel inférieur ou égal à 12 kg : 2,67 mg/kg administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 5,33 mg/kg/jour (arrondir la dose aux 10 mg supérieurs).


Tableau 2 : Schéma posologique des cycles 2 et 4 à base d’Unituxin et d’IL-2 ; schéma posologique des cycles 2, 4 et 6 à base d’isotrétinoïne


Jour

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12 à

14

15 à

28

IL-21

X

X

X

X

X

X

X

X

Dinutuximab2

X

X

X

X

Isotrétinoïne3

X

  1. Interleukin-2 (IL-2) : 3 MIU/m2/jour administrés en sousperfusion intraveineuse continue pendant 96 heures aux

    jours 1 à 4 et 4,5 MIU/m2/jour aux jours 8 à 11.

  2. Dinutuximab : 17,5 mg/m2/jour, administrés par perfusion intraveineuse pendantpendant 10 à 20 heures.

  3. Isotrétinoïne : pour un poids corporel supérieur à 12 kg : 80 mg/m2 administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 160 mg/m2/jour ; pour un poids corporel inférieur ou égal à 12 kg : 2,67 mg/kg administrés oralement deux fois par jour pour une dose totale de 5,33 mg/kg/jour (arrondir la dose aux 10 mg supérieurs).


    Avant le début de chaque cycle, il convient de se référer au Tableau 3 pour l’évaluation d’une liste de critères.


    image

    Tableau 3 : Critères cliniques à évaluer au début de chaque cycle de traitement par Unituxin


    Toxicité sur le système nerveux central (SNC)

    • Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la toxicité sur le SNC soit de Grade 1 ou résolue et/ou que les convulsions soient bien contrôlées.


Insuffisance hépatique

  • Reporter l’initiation du premier cycle de traitement jusqu’à ce que le taux d’alanine-aminotransférase (ALT) soit inférieur à 5 fois la limite normale supérieure (LNS). Reporter l’initiation des cycles traitement 2 à 6 jusqu’à ce que l’ALT soit inférieur à 10 fois la LNS.

Thrombocytopénie

  • Retporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit au moins de 20 000/μL.

  • Si le patient présente des métastases au niveau du SNC, reporter l’initiation du cycle de traitement et

effectuer une transfusion de plaquettes afin de maintenir la numération plaquettaire à au moins 50 000/μL.

Insuffisance respiratoire

  • Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la dyspnée au repos soit résolue et/ou que la saturation périphérique en oxygène ait atteint 94 %, en air ambiantlibre

Insuffisance rénale

  • Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que la clairance de la créatinine ou le taux de filtration glomérulaire (TFG) soit d’au moins 70 ml/min/1,73 m2

Infection systémique ou septicémie

  • Reporter l’initiation du cycle de traitement jusqu’à ce que l’infection systémique ou la septicémie aitait été résolue.

Leucopénie

  • Reporter l’initiation du premier cycle de traitement jusqu’à ce que la numération des phagocytes soit d’au moins 1 000/μL.


En plus des critères cités ci-dessus, le jugement du médecin devra prendre en compte l’évaluation des fonctions cardiovasculaires du patient.


Ce médicament n'est plus autorisé

Modification de la dose


Le Tableau 4 présente les recommandations de modification des doses du dinutuximab, du GM-CSF et de l’IL-2. Si le patient présente les critères d’interruption pour ces médicaments, le traitement par isotrétinoïne pourra se poursuivre, si cliniquement indiqué.


Tableau 4 : Recommandations sur les modification des doses pour la prise en charge des effets indésirables liés au traitement par dinutuximab associé au GM-CSF, à l’IL-2 et à l’isotrétinoïnecours.


Réactions allergiques

Grade 1 ou 2

Survenue des symptômes

  • Réduire le débit de perfusion à 0,875 mg/m2/h.

  • Mettre en place les soins de support.

Après disparition des symptômes

  • Reprendre la perfusion au débit initial. En cas d’intolérance, réduire le débit à 0,875 mg/m2/h.

Grade 3 ou 4

Survenue des symptômes

  • Interrompre immédiatement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 en intraveineuse.

  • Mettre en place les soins de support.

Après disparition des symptômes

  • Si les signes et symptômes disparaissent rapidement en appliquant les mesures citées il est possible de reprendre la perfusion de dinutuximab à un débit de 0,875 mg/m2/h.

  • Ne pas reprendre le GM-CSF ou l’IL-2 avant le lendemain.

  • Pour les cycles de GM-CSF, réduire la dose de GM-CSF à 50 % de la dose initiale dès le lendemain et si cette dose-là est tolérée, le GM-CSF pourra être administré à dose complète après avoir administré les doses de dinutuximab pour ce cycle.

  • Pour les cycles de l’IL-2, réduire la dose de l’IL-2 à 50 % de la dose

Ce médicament n'est plus autorisé


initiale dès le lendemain et jusqu’à la du cycle.

  • Si les symptômes réapparaissent avec l’ajout du GM-CSF ou de l’IL-2, interrompre le GM-CSF ou l’IL-2 et le dinutuximab.

  • Si les symptômes disparaissent le lendemain, reprendre le dinutuximab au débit toléré sans GM-CSF ni IL-2.

Récidive

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour cette journée.

  • Si les symptômes disparaissent au cours de cette même journée, reprendre le lendemain avec une prémédication administrée au service de soins intensifs.

Cycles suivants

  • Maintenir le débit de perfusion de dinutuximab toléré pour tous les cycles suivants avec GM-CSF ou IL-2.

Anaphylaxie

Grade 3 ou 4

  • Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Syndrome de fuite capillaire

Grade 3 (grave)

Survenue des symptômes

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 en intraveineux.

  • Mettre en place les soins de support.

Après disparition des symptômes

  • Reprendre la perfusion de dinutuximab à 0,875 mg/m2/h.

  • Reprendre le GM-CSF ou l’IL-2 le lendemain à 50 % de la dose jusqu’à la dernière dose de dinutuximab pour ce cycle.

Cycles suivants

  • Si le patient a toléré 50 % de la dose de GM-CSF ou d’IL-2, débuter par cette dose et à un débit de dinutuximab de 0,875 mg/m2/h. Si la dose est tolérée, augmenter le GM-CSF ou l’IL-2 à la dose complète le lendemain.

  • Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le dinutuximab seul pour le reste des cycles de GM-CSF.

  • Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, le remplacer par du GM-

CSF pour le reste des cycles de l’IL-2.

Grade 4 (engageant le pronostic vital)

Survenue des symptômes

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour ce cycle.

  • Mettre en place les soins de support.

Cycles suivants

  • Si le syndrome de fuite capillaire survient au cours du cycle de l’IL-2, remplacer par du GM-CSF pour le reste des cycles d’IL-2.

  • Si le syndrome de fuite capillaire survient au cours du cycle de GM-

CSF, administrer le dinutuximab seul pour les cycles de au GM-CSF suivants.

Hyponatrémie

Grade 4 (engageant le pronostic vital) —— < 120 mmol/l malgré une bonne prise en charge des troubles hydroélectrolytiques

  • Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Hypotension

Pression artérielle systolique symptomatique et/ou inférieure à 70 mmHg ou diminution de plus de 15 % des valeurs initiales

Survenue des symptômes

  • Interrompre le dinutuximab et l’intraveineuse de GM-CSF ou d’IL-2.

  • Mettre en place les soins de support.

Après disparition des symptômes

  • Reprendre la perfusion de dinutuximab à 0,875 mg/m2/h.

  • Si la pression artérielle reste stable pendant au moins 2 heures, reprendre le GM-CSF ou l’IL-2.

  • Si la pression artérielle reste stable pendant au moins 2 heures après

avoir repris le GM-CSF ou l’IL-2, augmenter le débit de la perfusion de dinutuximab à 1,75 mg/m2/h.

Récidive

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

  • Reprendre le dinutuximab à 0,875 mg/m2/h une fois que la pression artérielle est stable.


Après disparition des symptômessymptômes

  • Reprendre le GM-CSF ou l’IL-2 le lendemain à 50 % de la dose si la pression artérielle reste stable.

  • Débuter le GM-CSF ou l’IL-2 à 50 % de la dose s’ils sont administrés

  • Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le

  • Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le dinutuximab seul pour le reste du cycle.

avec du dinutuximab, puis passer à la dose complète jusqu’à la fin du cycle si le patient le tolère.

dinutuximab seul pour le reste du cycle.

Cycles suivants

  • Débuter le GM-CSF ou l’IL-2 à 50 % de la dose, augmenter le lendemain à la dose complète si le patient ele tolère.

  • Si le GM-CSF n’est pas toléré à 50 % de la dose, administrer le

  • Si l’IL-2 n’est pas toléré à 50 % de la dose, la remplacer par du GM- CSF pour le reste des cycles de l’IL-2.

dinutuximab seul pour le reste des cycles de GM-CSF.

Affections oculaires neurologiques

Pupille dilatée avec ralentissement du reflexe photomoteur

Survenue des symptômes

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Après disparition des symptômes

  • Administrer le dinutuximab à 0,875 mg/m2/h et reprendre le GM-CSF

ou l’IL-2.

Récidive

  • Interrompre le dinutuximab, le GM-CSF et l’IL-2 jusqu’à la fin des cycles.

Cycles suivants

  • Si les anomalies restent stables ou s’améliorent avant le cycle suivant, administrer du dinutuximab à 0,875 mg/m2/h et une dose complète de GM-CSF ou d’IL-2.

  • Si le traitement est toléré sans aggravation des symptômes, administrer du dinutuximab à 1,75 mg/m2/h pour les cycles traitement suivants.

  • Si les symptômes réapparaissent, interrompre le dinutuximab, le GM- CSF et l’IL-2 jusqu’à la fin des cycles.

Maladie sérique

Grade 4 (engageant le pronostic vital)

  • Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Infection systémique ou septicémie

Grade 3 ou 4

Survenue des symptômes

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2 pour le reste du cycle.

Après disparition des symptômes

  • Poursuivre les cycles de traitement de dinutuximab et de GM-CSF ou d’IL-2 prévus.

Douleur

Grade 4

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Neuropathie périphérique

Grade 2, neuropathie motrice périphérique

  • Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Grade 3 (changements sensoriels pendant plus de 2 semaines, faiblesse motrice avérée) ou 4

  • Interrompre le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.

Syndrome hémolytique et urémique atypique

  • Arrêter définitivement le dinutuximab et le GM-CSF ou l’IL-2.


Ce médicament n'est plus autorisé

Population pédiatrique


La sécurité et l’efficacité d’Unituxin chez les enfants âgés de moins de 12 mois n’ont pas encore été établies. Mode d’administration

Unituxin ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.


Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 10 heures. La perfusion est initiée à un débit de 0,875 mg/m2/h et ce pendant 30 minutes ; le débit est ensuite augmenté à 1,75 mg/m2/h et maintenu pendant le reste de la perfusion s’il est toléré. La durée de la perfusion peut être prolongée jusqu’à un maximum de 20 heures pour permettre de minimiser les réactions liées à la perfusion qui ne répondent pas correctement aux autres mesures. La perfusion doit être arrêtée au bout de 20 heures, même s’il n’a pas été possible d’administrer la dose complète au terme de cette période.


Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion.


Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 du SmPC.


Contre-indications


Hypersensibilité (grade 4) au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du SmPC.


Mises en garde spéciales et précautions d’emploi


Réactions allergiques

Ce médicament n'est plus autorisé

Une prémédication par antihistaminique (par exemple par hydroxyzine ou éoitdiphénhydramine) doit être administrée par voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab. On recommandé de répéter l’administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si nécessaire au cours de la perfusion d’Unituxin. Les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue d’éventuels signes ou symptômes d’une réaction allergique jusqu’à 4 heures après la fin de la perfusion d’Unituxin.


De l’épinéphrine (adrénaline) et de l’hydrocortisone pour administration par voie intraveineuse doivent toujours être à portée de main à côté du lit du patient pendant l’administration du dinutuximab afin de pouvoir prendre en charge toute réaction allergique engageant le pronostic vital du patient. Il est recommandé que le traitement utilisé pour ce type de réaction allergique comprenne de l’hydrocortisone administrée sous la forme de bolus intraveineux et de l’épinéphrine administrée sous la forme de bolus intraveineux toutes les 3 à 5 minutes si nécessaire, selon la réponse clinique.


Selon la gravité de la réaction allergique, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d’interrompre le traitement.


Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire est plus probable lorsque le dinutuximab est administré en association avec l’IL-2. Il est recommandé d’administrer de la métolazone par voie orale ou du furosémide par voie intraveineuse toutes les 6 à 12 heures si nécessaire. Une oxygénothérapie, une assistance respiratoire et une thérapie de substitution de l’albumine seront utilisées si nécessaires selon la réponse clinique.


Les signes et symptômes caractéristiques du syndrôme de fuite capillaire comprennent : hypotension, œdème généralisé, ascites, dyspnée, œdème pulmonaire et insuffisance rénale aiguë associés à une hypoalbuminémie et une hémoconcentration.


Douleurs

Des douleurs sévères (grade 3 ou 4) surviennent le plus fréquemment au course du premier cycle de 4 jours par dinutuximab, pour souvent s’atténuer lors des cycles suivants.


En cas de douleurs sévères, le débit de perfusion d’Unituxin devra être diminué à 0,875 mg/m2/heure. Unituxin devra être interrompu si la douleur n’est pas contrôlée correctement par la diminution du débit de la perfusion et par la mise en place d’un traitement symptomatique maximal.

Du paracétamol pourra être administré par voie orale 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab. Cette prescription pourra être répétée toutes les 4 à 6 heures si nécessaire. Une administration régulière de paracétamol toutes les 4 à 6 heures est conseillée lorsque l’on l’IL-2 est administrée conjointement. En cas de douleur persistante, de l’ibuprofène pourra être administré par voie orale toutes les 6 heures entre les prises de paracétamol. L’ibuprofène ne doit pas être administré en cas de thrombocytopénie, d’hémorragie ou d’insuffisance rénale.


Il est recommandé d’administrer un opiacé, comme le sulfate de morphine, par voie intraveineuse avant chaque perfusion de dinutuximab et de poursuivre ce traitement pendant et jusqu’à 2 heures après la fin de la perfusion de dinutuximab. Des doses supplémentaires d’un opiacé peuvent être administrées sous la forme de bolus intraveineux jusqu’à une fois toutes les 2 heures pendant la perfusion de dinutuximab si nécessaire. Si la morphine est mal tolérée, le fentanyl ou l’hydromorphone peuvent être utilisés.


De la lidocaïne peut être administrée par voie intraveineuse (2 mg/kg par 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %) sur une période de 30 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab et poursuivie à la posologie de 1 mg/kg/h jusqu’à 2 heures après la fin du traitement. La perfusion de lidocaïne devra être interrompue si le patient se plaint de nausées, d’un engourdissement péribuccal ou de bourdonnements d’oreilles.


De la gabapentine peut être administrée par voie orale au début de l’administration de la prémédication par morphine à la posologie de 10 mg/kg/jour. La posologie de gabapentine pourra être augmentée par la suite (jusqu’à un maximum de 60 mg/kg/jour ou de 3 600 mg/jour) si nécessaire pour soulager la douleur.


Hypotension

Ce médicament n'est plus autorisé

Une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (à 0,9 %) pour injection par voie intraveineuse (10 ml/kg) devra être administrée sur une durée d’une heure juste avant le début de la perfusion de dinutuximab. En cas d’hypotension, cette administration pourra être répétée, ou remplacée par de l’albumine par voie intraveineuse ou la transfusion de concentrés érythrocytaires selon le contexte clinique. Il est recommandé également d’administrer, si nécessaire, un traitement vasopresseur, afin de retrouver une pression de perfusion satisfaisante.


Troubles neurologiques oculaires

Des troubles oculaires peuvent survenir, notamment en cas de cycles de traitement répétés. Ces troubles disparaissent généralement avec le temps. Un examen ophtalmologique devra être réalisé avant de débuter le traitement et les patients devront être surveillés afin de détecter toute modification visuelle.


Insuffisance hépatique

Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant l’immunothérapie aupar dinutuximab.


Infections systémiques

Les patients sont généralement porteurs d’un cathéter veineux central in situ et, suite à une autogreffe de cellules souches (AGCS), ils sont susceptibles d’être immunodéprimés pendant le traitement et donc à risque de développer une infection systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d’infection systémique et toute infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le traitement.


Résultats de laboratoire anormaux

Des anomalies électrolytiques ont été rapportées chez des patients traités par Unituxin. L’ionogramme sanguin doit être surveillé quotidiennement pendant le traitement par Unituxin.


Syndrome hémolytique et urémique atypique

Des cas de syndrome hémolytique et urémique en l’absence d’infection documentée ont été rapportés, entraînant une insuffisance rénale, des anomalies électrolytiques, une anémie et une hypertension. Des mesures doivent être mises en œuvre notamment pour contrôler les désordres hydro-electrolytiques, l’hypertension et l’anémie.

Apport en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu’il est pratiquement

Ce médicament n'est plus autorisé

« sans sodium ».